靶向NFKB和JAK-STAT通路协同抑制内皮细胞炎症：基于蛋白质组学的治疗策略探索

本研究针对血管炎症性疾病中TNFα和IFNγ协同诱导的内皮细胞(EC)过度炎症反应，通过高通量蛋白质组学筛选发现：IKK2/STAT3抑制剂TPCA1和JAK1抑制剂itacitinib可分别阻断NFKB和JAK/STAT通路，协同抑制炎症相关蛋白（如GSDMD、CXCL10、VWF）的表达。该研究为治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症等疾病提供了新的靶向治疗思路。

　　

在系统性血管炎症性疾病中，内皮细胞功能障碍是导致血栓形成和器官损伤的关键环节。TNFα和IFNγ作为两种核心炎症因子，其协同作用会引发"超炎症状态"，但具体机制和治疗靶点尚不明确。这类疾病包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、血管炎、脓毒症以及CAR-T疗法引发的细胞因子释放综合征(CRS)，目前缺乏特效治疗手段。

为破解这一难题，Stijn A. Groten团队在《iScience》发表研究，采用高通量蛋白质组学技术，系统分析了内皮细胞在TNFα和IFNγ协同刺激下的分子变化。研究使用内皮集落形成细胞(ECFCs)为模型，结合质谱蛋白质组学、免疫荧光成像和电细胞基质阻抗传感(ECIS)等技术，评估了7种靶向NFKB和JAK-STAT通路的抑制剂效果。

系统-wide抑制炎症状态和稳态效应

通过比较7种抑制剂的作用，发现STAT6抑制剂会破坏内皮单层结构，而IKK2/STAT3抑制剂TPCA1能同时影响TNFα和IFNγ反应，JAK1抑制剂itacitinib仅特异性阻断IFNγ通路。蛋白质组分析显示，149种协同诱导蛋白需要同时抑制两条通路才能完全阻断。

IKK2/STAT3和JAK1抑制可减轻协同炎症

关键发现包括：1) 细胞焦亡介质(GSDMD、CASP1/4)和趋化因子(CXCL9/10/11)的表达被两种抑制剂共同抑制；2) 免疫蛋白酶体组分仅被JAK1抑制剂阻断；3) 早期(4-8小时)炎症反应完全被TPCA1抑制，而itacitinib仅部分有效。

抑制协同性Von Willebrand因子和紧密连接调节

协同刺激导致Weibel-Palade小体(WPB)数量减少40%，并形成异常的VWF细胞外网络——这一现象可被两种抑制剂逆转。ECIS检测显示，仅TPCA1能维持内皮屏障完整性，而JAK1抑制剂效果有限。

该研究首次系统阐明：1) TNFα+IFNγ协同炎症需要同时靶向NFKB和JAK/STAT通路；2) 发现VWF异常释放与内皮屏障破坏的新关联；3) 为临床联合用药提供了理论依据。尽管存在体外模型的局限性，但为治疗血管炎症性疾病开辟了新思路，特别是针对需要快速控制炎症的CRS等急症。未来研究可进一步探索不同抑制剂的时间窗效应和体内验证。