基于生物信息学探索布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病的多靶点协同作用机制

本研究针对IgA肾病（IgAN）缺乏靶向治疗机制的现状，通过整合GeneCards、CTD和OMIM数据库筛选787个疾病靶点，结合PharmMapper预测384个布地奈德作用靶点，最终锁定122个共同靶点。GO/KEGG分析揭示其通过PI3K-Akt、IL-17等信号通路调控炎症反应与细胞凋亡，分子 docking 证实布地奈德与IL-6、TNF等核心靶点强效结合，为全球首个靶向回肠的IgAN治疗药物Nefecon?提供分子机制证据。

　　

IgA肾病（IgAN）作为全球最常见的原发性肾小球疾病，是导致终末期肾病（ESRD）的主要元凶之一。这种疾病的病理特征表现为肾小球系膜区IgA沉积，伴随系膜细胞增殖和基质扩张。令人担忧的是，近半数患者在确诊后25年内会进展至ESRD，给社会带来沉重的经济负担。当前治疗主要依赖支持性护理和全身性糖皮质激素，但前者效果有限，后者又存在显著不良反应风险。2023年，美国FDA批准的首个靶向回肠治疗药物布地奈德肠溶胶囊（Nefecon^?）为IgAN患者带来新希望，但其精确分子机制仍如"黑箱"未解。

为揭开这一谜团，Mengshu Lin等研究团队在《Scientific Reports》发表了一项开创性研究。研究人员采用生物信息学"干实验"策略，通过数据库挖掘、网络药理学和分子对接等技术，系统解析了布地奈德的治疗机制。研究整合GeneCards、CTD和OMIM三大数据库筛选疾病靶点，运用PharmMapper预测药物靶点，通过DAVID进行GO/KEGG富集分析，并采用STRING构建蛋白质互作网络，最后通过AutoDockTools进行分子对接验证。

筛选潜在治疗靶点

研究首先获得787个IgAN相关靶点和384个布地奈德作用靶点，通过维恩图交集锁定122个关键靶点。这些靶点显著富集于细胞凋亡、炎症反应等生物学过程，为后续机制研究奠定基础。

通路富集分析

KEGG分析揭示前五大关键通路：癌症通路、脂质与动脉粥样硬化、PI3K-Akt信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路和IL-17信号通路。特别值得注意的是，PI3K-Akt通路通过调控系膜细胞增殖参与肾纤维化进程，而IL-17通路则直接介导肾脏炎症反应。

核心靶点鉴定

蛋白质互作网络分析发现10个核心靶点，包括IL-6、TNF、AKT1等。分子对接结果显示，布地奈德与这些靶点的结合能均<-5.00 kcal/mol，其中与MMP-9的结合能高达-15.00 kcal/mol，证实了其强大的结合能力。

分子机制阐释

研究发现布地奈德可能通过三重机制发挥治疗作用：1）调控ALB维持肾小球渗透压平衡；2）通过AKT1抑制PI3K-Akt通路减轻氧化应激；3）阻断IL-6/TNF/IL-1β炎症轴。尤其重要的是，该药物能特异性作用于回肠末端派尔集合淋巴结B细胞，从源头减少糖基化缺陷IgA1（Gd-IgA1）的产生。

这项研究首次系统揭示了布地奈德治疗IgAN的"多靶点-多通路"协同作用机制，不仅为Nefecon^?的临床应用提供了理论依据，更为开发新型靶向药物指明了方向。研究者特别指出，该发现的转化价值在于：① 证实肠道-肾脏轴在IgAN发病中的核心地位；② 提出同时靶向炎症、纤维化和代谢通路的联合治疗策略；③ 为个体化用药提供分子标志物参考。未来研究需通过动物实验和临床样本进一步验证这些计算预测结果。