Stat5bY665F突变通过肾脏基因表达谱重塑对急性肾损伤的保护作用及其性别二态性机制

本研究揭示了STAT5bY665F突变通过调控肾脏转录组景观对急性肾损伤（AKI）的保护机制。研究人员利用缺血再灌注模型结合RNA-seq和ChIP-seq技术，发现该突变通过下调Lcn2、Il-34等炎症标志物，改变X染色体基因表达模式，并影响氨基酸转运通路，显著减轻雄性小鼠肾损伤。该研究为JAK/STAT通路在AKI中的性别特异性调控提供了新见解，并为靶向STAT5b的疗法开发奠定基础。

　　

在生命科学领域，单核苷酸多态性（SNP）对生理功能的影响常被低估。STAT5b作为JAK/STAT信号通路的核心转录因子，其Y665F突变在白血病患者中被发现具有致癌性，但该突变在非造血系统中的功能仍属未知。急性肾损伤（AKI）作为临床常见危重症，存在显著的性别差异现象——男性发病率更高但机制不明。这些科学谜团促使Jakub Jankowski团队在《Scientific Reports》发表了突破性研究，揭示了STAT5b^Y665F突变通过重塑肾脏基因表达谱发挥保护作用的全新机制。

研究采用30分钟双侧肾缺血再灌注模型，通过血清肌酐检测、组织病理学评估结合高通量测序技术（包括RNA-seq和ChIP-seq），使用12-16周龄的Stat5b^Y665F杂合突变小鼠开展实验。关键样本队列来自美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）动物中心。

Stat5b^Y665F突变保护雄性小鼠免受肾损伤

缺血24小时后，突变雄性小鼠血清肌酐升幅显著低于野生型（0.49 vs 1.23 mg/dL），组织学显示肾小管损伤减少约40%。这种保护作用具有性别特异性，在雌性中未观察到显著差异。值得注意的是，突变并未改变STAT5b表达量，但导致基线期T细胞浸润增加，暗示存在免疫预适应机制。

已知损伤应答通路被突变改变

RNA-seq分析发现，经典肾损伤标志物Lcn2在野生型的上调幅度是突变组的2.3倍。虽然ChIP-seq未检测到STAT5b直接结合Lcn2位点，但在骨桥蛋白（SPP1）基因上游发现功能性GAS motif结合位点。下游PI3K/AKT通路相关基因Akt1和PIK3ca表达也发生显著改变，提示STAT5b可能通过间接调控影响细胞存活通路。

STAT5b驱动肾脏基因表达的性别二态性

突变使雄性小鼠基因表达谱"雌性化"：Ugt1a2和Slc7a12等雌性高表达基因在突变雄性中上调，而Cyp2d12等雄性特征基因下调。这种重编程与雌激素受体Esr1表达升高相关，ChIP-seq证实其基因组区域存在STAT5b结合峰。引人注目的是，X染色体上12个差异表达基因具有STAT5b直接结合位点，为解释X连锁肾病性别差异提供了新线索。

氨基酸转运系统被显著调控

损伤后，野生型雄性小鼠出现Slc7a12等溶质载体家族基因的异常表达，而突变组维持了更稳定的转运蛋白表达谱。这种调控可能与ACE2相关的氨基酸代谢通路有关，为现有肾脏保护药物提供了潜在协同靶点。

该研究首次证实STAT5b激活在缺血性肾损伤中的保护作用，揭示了三个创新机制：通过抑制炎症因子产生细胞保护效应、通过性别特异性转录重编程模拟雌性保护表型、通过稳定氨基酸转运系统维持代谢稳态。这些发现不仅拓展了对JAK/STAT通路在非造血系统中功能的认识，更为开发针对STAT5b的肾脏保护策略提供了理论依据。特别值得注意的是，研究中发现的X染色体基因调控网络为理解肾脏疾病的性别差异开辟了新研究方向。由于STAT5b^Y665F突变在人类疾病中已被确认，这些发现具有直接的临床转化潜力，或可指导JAK抑制剂在肾损伤适应症中的精准应用。