新型两亲性乙二醇角鲨烯衍生物SQ-diEG通过抑制SQLE通路显著降低BBN诱导的膀胱癌发生

本研究针对膀胱癌治疗中天然角鲨烯(Squalene)生物利用度低的问题，开发了新型两亲性二乙二醇角鲨烯衍生物(SQ-diEG)。通过BBN诱导的小鼠膀胱癌模型证实，口服SQ-diEG使8周癌变率从21.4%降至3.7%(p=0.025)，其机制涉及下调SQLE介导的胆固醇代谢、减少ROS损伤及激活凋亡通路。该研究为膀胱癌化学预防提供了新型候选药物。

　　

膀胱癌是全球泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其发生与芳香胺类致癌物暴露和慢性炎症密切相关。N-亚硝基化合物如BBN（N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine）能模拟人类职业暴露诱发的膀胱癌变过程，通过诱导DNA烷基化和氧化应激促进肿瘤发生。尽管天然三萜类化合物角鲨烯（Squalene）具有抗氧化、抗炎和免疫调节特性，但其强疏水性严重限制了临床应用效果。如何通过化学修饰提升角鲨烯的生物活性，并阐明其抗肿瘤机制，成为当前研究的重点难点。

日本筑波大学Keisuke Sano团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次报道了新型两亲性二乙二醇角鲨烯衍生物（SQ-diEG）在膀胱癌化学预防中的突破性进展。研究人员采用BBN诱导的C57BL/6小鼠膀胱癌模型，结合全转录组芯片分析、qPCR验证及体外细胞实验，系统评估了SQ-diEG的抗癌效应及分子机制。

关键技术方法包括：1）建立0.025% BBN诱导的小鼠膀胱癌模型（n=23/组），持续16周观察；2）使用Clariom S芯片进行全转录组分析，通过Metascape和IPA进行通路富集；3）体外采用T24和253J膀胱癌细胞系进行WST-8增殖实验和Caspase-3/7凋亡检测；4）通过qRT-PCR验证SQLE等胆固醇代谢相关基因表达。

SQ-diEG显著降低BBN诱导的致癌作用

动物实验显示，SQ-diEG治疗组8周膀胱癌发生率仅为3.7%（1/27），显著低于对照组的21.4%（p=0.025）。组织学分析证实SQ-diEG能延缓膀胱粘膜非典型增生进程。

非靶向转录组分析揭示表观遗传和抗癌效应

8周时检测到3237个差异表达基因（1544上调/1693下调），UMAP分析显示SQ-diEG显著富集于细胞粘附、免疫应答和MAPK/PPAR信号通路。GSEA证实其通过降低ROS介导的DNA损伤、改善免疫微环境发挥抗癌作用。

靶向转录组分析发现膀胱肿瘤相关基因下调

关键癌基因FGFR3（FC=-3.05,p=0.0015）和HRAS（FC=-2.97,p=0.002）表达显著抑制，同时Egr1、Jun等促癌因子同步下调，提示SQ-diEG可能阻断MAPK/Ras信号通路激活。

SQ-diEG抑制胆固醇代谢发挥抗癌效应

IPA分析显示胆固醇生物合成是最受抑制通路（p<0.01），SQLE表达量降低3.2倍（qPCR验证p<0.01），其下游基因Cyp51a1、Msmo1等同步下调，表明SQ-diEG可能通过竞争性抑制角鲨烯环氧化酶（Squalene monooxygenase, SQLE）活性阻断胆固醇合成。

体外实验证实增殖抑制和凋亡诱导作用

10μg/ml SQ-diEG使T24细胞活力下降58%（p<0.001），Caspase-3/7活性提升2.3倍（p<0.01）。凋亡相关基因BAX、PUMA表达上调，同时SQLE mRNA水平降低2.1倍（p<0.05），证实其通过线粒体凋亡通路发挥作用。

该研究首次证实SQ-diEG通过三重机制发挥膀胱癌预防作用：1）结构修饰增强生物利用度，克服天然角鲨烯的疏水缺陷；2）下调SQLE破坏胆固醇代谢稳态，阻断肿瘤能量供应；3）协同抑制FGFR3/HRAS信号轴并激活p53依赖的凋亡通路。值得注意的是，SQ-diEG独特的双形态自组装特性（2.9μm棒状与0.44μm球状囊泡）可能增强其组织渗透性，这为后续剂型优化提供了重要线索。

作为兼具化学预防和免疫调节功能的新型候选药物，SQ-diEG的长期安全性和人体转化研究值得期待。该成果不仅为膀胱癌防治提供了新思路，也为其他胆固醇代谢异常相关肿瘤（如前列腺癌、胶质瘤）的治疗策略开发提供了理论依据。