"来曲唑联合高脂饮食构建PCOS大鼠模型的代表性及可持续性评估：探索更接近临床病理特征的动物模型"

本研究针对多囊卵巢综合征(PCOS)动物模型构建的关键问题，通过比较来曲唑(LE)单独诱导与LE联合高脂饮食(HFD)诱导的SD大鼠模型，系统评估了两种模型的病理特征可持续性。研究发现LE+HFD组能更全面模拟临床PCOS的内分泌紊乱（睾酮↑、LH↑）和代谢异常（胰岛素抵抗、血脂↑），且持续给药可维持表型稳定性，为PCOS机制研究和治疗评估提供了更优动物模型。

　　

多囊卵巢综合征(PCOS)作为困扰6-20%育龄女性的内分泌疾病，其典型特征包括排卵障碍、高雄激素血症和卵巢多囊样改变。更棘手的是，约半数患者伴随肥胖和胰岛素抵抗(IR)，形成复杂的"代谢-生殖"恶性循环。尽管临床需求迫切，但PCOS的发病机制尚未完全阐明，这很大程度上源于缺乏能同时模拟其内分泌和代谢特征的理想动物模型。目前常用的来曲唑(LE)诱导大鼠模型虽能再现高雄激素状态，却难以稳定呈现肥胖、IR等关键代谢异常，严重制约了相关研究的可靠性。

针对这一瓶颈，由Shanqin Qi、Haiyan Yu等学者在《Scientific Reports》发表的研究，创新性地评估了LE单独诱导与LE联合高脂饮食(HFD)诱导两种PCOS大鼠模型的代表性和可持续性。研究人员将39只性成熟SD大鼠分为三组：空白对照组(1% CMC+标准饲料)、LE组(1 mg/kg/d LE+标准饲料)和LE+HFD组(LE+45%高脂饲料)。经过21天建模后，将成功建模的LE和LE+HFD组再分为持续诱导亚组(继续原方案)和终止诱导亚组(改为标准饲料)，持续观察5周。通过监测体重变化、动情周期、激素水平、糖脂代谢参数及卵巢组织学等指标，系统评估模型特征。

关键技术方法包括：采用灌胃法给予LE建立高雄激素模型；通过45%高脂饲料诱导代谢异常；ELISA检测血清睾酮(T)、促黄体生成素(LH)、空腹胰岛素(FINS)等指标；HE染色分析卵巢组织病理变化；动态监测阴道脱落细胞评估动情周期。所有动物实验均遵循3R原则，经青岛大学附属泰安市中心医院动物实验伦理委员会批准。

模型评价

体重比较显示，LE+HFD组从第8周起显著增重，建模结束时比空白组增重9.7%。动情周期监测发现，两个模型组均出现周期延长或紊乱，LE组促黄体生成素(LH)升高56%，睾酮(T)水平较空白组增加68-77%。糖代谢方面，LE+HFD组的空腹胰岛素(FINS)和HOMA-IR指数分别达10.59±1.53 mIU/L和2.65±0.74，显著高于其他组。卵巢组织学显示，模型组囊状卵泡增多，颗粒细胞排列稀疏，黄体数量减少。

建模后参数变化

持续诱导组中，LE+HFD-con组的体重、FINS和HOMA-IR始终高于LE-con组。动情周期恢复率显示，终止诱导组的恢复速度显著快于持续组(LE-ter组100% vs LE-con组16.67%)。激素检测发现，持续组的T水平维持高位(LE-con组0.63±0.15 ng/mL)，而终止组逐渐恢复正常。值得注意的是，LE+HFD-con组的卵巢生长卵泡数(2.83±2.14)显著少于终止组，且黄体发育更差。

讨论与结论

该研究首次系统比较了不同诱导方案的PCOS模型可持续性，有三个重要发现：其一，LE+HFD方案能更全面模拟临床PCOS的"双高"特征(高雄激素+高代谢)，其胰岛素抵抗和血脂异常程度显著高于单纯LE模型；其二，肥胖通过加重IR进一步破坏卵巢微环境，使卵泡发育障碍更显著；其三，模型表型具有药物依赖性，终止诱导后4-5周即可恢复，提示干预研究需持续给药。

这些发现为PCOS研究提供了关键方法学启示：LE+HFD诱导的肥胖型PCOS大鼠更适合机制研究，尤其在探究代谢-生殖交互作用方面；而进行药物干预时，必须维持诱导方案以确保模型稳定性。该研究也存在一定局限，如未比较不同给药方式(如皮下缓释)的效果，且缺乏建模期间的动态激素监测。未来研究可结合青春期诱导方案，或引入肠道菌群等新兴靶点，进一步优化模型构建策略。

这项研究通过严谨的实验设计证实，联合代谢干预的PCOS动物模型更能反映疾病本质特征，为开发兼顾内分泌和代谢调节的新型疗法奠定了重要基础。其成果不仅对PCOS发病机制研究具有参考价值，也为其他复杂内分泌疾病的动物模型构建提供了范式借鉴。