SPINK1相关慢性胰腺炎：构建变异效应谱与遗传复杂性的新型分类框架

为解决ACMG/AMP二元分类系统在捕捉变异效应连续性方面的局限，研究人员聚焦SPINK1相关慢性胰腺炎(CP)，通过整合GWAS与非GWAS数据，提出包含"致病性"、"易感性"、"风险性"和"良性"的四级分类框架。该研究不仅阐明完全/近完全功能缺失(LoF)变异导致外显率约55%的常染色体显性遗传模式，更发现c.194+2T>C和c.-4141G>T等部分LoF变异需独立分类，为破解"遗传力缺失"难题提供新模型。

　　

在遗传医学领域，美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的变异分类体系长期面临"非黑即白"的困境——将基因变异简单划分为"致病性"或"良性"，难以反映人类疾病遗传架构的复杂性。针对这一挑战，科学家们选择SPINK1相关慢性胰腺炎作为研究模型，这种疾病谱系涵盖从孟德尔遗传到环境因素影响的多种表现形式。

通过对全基因组关联研究(GWAS)和非GWAS数据的系统分析，研究团队发现：当SPINK1基因发生完全或接近完全功能缺失(LoF)变异时，会导致外显率约55%的常染色体显性遗传病。这一发现为理解SPINK1相关慢性胰腺炎的遗传基础建立了关键基准。

特别引人注目的是两个特征明确的部分功能缺失变异：剪接位点变异c.194+2T>C和增强子区域变异c.-4141G>T。这些"低活性"(hypomorphic)变异既不符合传统二元分类，也难以归入新兴的"风险等位基因"类别。尽管部分变异仍属于临床意义未明(VUS)，研究者创新性地提出了四层级分类框架——整合"致病性"、"易感性"、"风险性"和"良性"分类，全面覆盖SPINK1变异的临床相关谱系。

这项突破性工作不仅为SPINK1相关疾病提供精准分类工具，更重要的是建立了一个可推广的模型，有助于破解复杂疾病中"遗传力缺失"的谜题，推动不同疾病背景下变异效应和遗传复杂性的深入研究。