COVID-19疫苗Ⅲ期试验中非SARS-CoV-2呼吸道感染作为阴性对照结局的验证与应用研究

【编辑推荐】来自COVE试验(NCT04470427)的研究团队通过mRNA-1273疫苗的随机双盲对照研究，首次验证非SARS-CoV-2呼吸道病原体PCR阳性可作为COVID-19研究的阴性对照结局(NCO)，揭示两剂接种后5个月内VE稳定达92.5%(95%CI,88.8-94.9)，但加强针阶段存在2.38倍(95%CI,1.75-3.25)的偏倚风险，为疫苗效果评估提供了创新的偏倚检测(bias detection)工具。

　　

这项发表在COVE临床试验(NCT04470427)的研究开辟了新思路——将非SARS-CoV-2呼吸道感染变成疫苗研究的"照妖镜"。科研人员像侦探般在mRNA-1273疫苗的盲法阶段发现：虽然疫苗对非SARS-CoV-2病原体完全"佛系"(VE=3.3%，95%CI,-22.3–23.6)，但这些病原体却与COVID-19存在显著关联(OR=2.95，95%CI,2.00–4.24)，完美符合阴性对照结局(NCO)的标准。

更精彩的是后续应用：就像给疫苗效果评估装上"偏倚警报器"。数据显示两剂接种后14天VE高达92.5%(88.8–94.9)，且5个月内稳如泰山——这得益于非SARS-CoV-2感染在接种组和安慰剂组保持平衡，暗示选择偏倚(selection bias)可控。但剧情在加强针阶段反转：接种后非靶向感染突然飙升(IR=2.38，1.75–3.25)，像红色信号灯提醒研究者：当前VE评估可能低估了真实保护力，或许存在易感者耗竭(depletion of susceptibles)等复杂偏倚。

这项研究堪称"借力打力"的典范，用无关病原体作镜子，照出了COVID-19疫苗评估中隐藏的"妖魔鬼怪"，为未来疫苗研究提供了创新的偏倚检测(bias detection)方法论。