病例对照研究中因果推断方法的应用与挑战：方法学综述与文献回顾

本研究系统回顾了病例对照研究(case-control studies)中因果推断方法(causal inference methods)的应用现状，重点探讨了截距调整逻辑回归(intercept-adjusted logistic regression)、倾向评分(propensity scores)、病例对照加权估计(CCW-MLE/CCW-TMLE)等方法在解决抽样偏倚(sampling bias)和混杂控制方面的效果。通过对418项研究的筛选分析，发现仅23项符合标准，表明该领域尚处早期发展阶段。研究结果为罕见病研究提供了方法学支持，并强调边际因果效应(marginal causal effects)估计对公共卫生决策的重要性。

　　

在流行病学研究领域，病例对照设计(case-control design)因其成本效益优势被广泛用于罕见病研究。然而，传统病例对照分析主要依赖逻辑回归(logistic regression)获得的比值比(OR)，这种条件效应参数(conditional effect parameter)难以转化为具有公共卫生意义的边际效应(marginal effects)。随着因果推断方法在队列研究中的蓬勃发展，其在病例对照研究中的应用却明显滞后。这种脱节使得研究者面临双重困境：既要解决传统病例对照研究的固有偏倚，又缺乏工具来估计更直观的群体水平效应如风险差(risk difference, RD)。

为突破这一瓶颈，Miceline Mésidor团队在《American Journal of Epidemiology》发表的方法学综述，系统评估了因果推断方法在病例对照研究中的应用现状。研究团队通过MEDLINE数据库检索2014-2024年间文献，筛选出23项符合标准的研究进行深度分析。结果显示，虽然已有拦截调整、倾向评分加权、病例对照加权最大似然估计(CCW-MLE)和靶向最大似然估计(CCW-TMLE)等方法可用，但实际应用率不足5.5%。这凸显了方法学开发与实际应用之间的巨大鸿沟。

关键技术方法包括：1) 基于MEDLINE数据库的系统文献检索(2014-2024)；2) 病例对照加权估计(CCW-MLE)通过已知人群患病率构建权重；3) 双重稳健的靶向最大似然估计(CCW-TMLE)联合倾向评分与结局模型；4) 截距调整逻辑回归(intercept-adjusted logistic regression)校正抽样比值比；5) 逆概率处理加权(IPTW)在控制组估计倾向评分。所有方法均针对累积发病率抽样(cumulative incidence sampling)设计优化。

研究结果呈现三大发现：

方法应用现状

纳入的23项研究中，65%采用匹配设计(个体或频率匹配)，74%纳入新发病例。83%为应用性研究，仅17%关注方法学创新。倾向评分/IPTW使用率最高(52%)，CCW-TMLE占30%。值得注意的是，56%的研究未充分讨论因果假设(如可交换性、一致性)，35%未提及抽样偏倚校正。

方法学比较

截距调整法虽简单但仅能估计条件OR，无法解决协变量抽样偏倚(covariate sampling bias)。倾向评分法通过控制组估计降低偏倚，但仅适用于边际OR。CCW-TMLE作为双重稳健方法，可同时估计风险比(RR)、风险差(RD)等多元参数，在模型误设时仍保持稳健性。模拟研究显示，当模型设定正确时，截距调整与CCW-MLE偏差<5%，但模型误设可使偏差增至20%。

时间维度挑战

仅3项研究尝试解决时变混杂(time-varying confounding)，其中Takeuchi等开发的边际结构Cox模型(marginal structural Cox models)在嵌套病例对照设计中表现优异。Dickerman团队首次采用靶试验框架(target trial framework)模拟随机对照试验，为回顾性研究提供新思路。

结论部分强调，当前病例对照研究中的因果推断仍处于"方法先进、应用滞后"的阶段。虽然CCW-TMLE等方法理论上可估计更具公共卫生意义的边际效应，但实际研究中65%仍仅报告条件OR。这一矛盾反映出两个核心问题：其一，现有软件实现不足(R语言仅tmle包支持CCW-TMLE)；其二，对风险差等绝对效应量(absolute effect measures)的公共卫生价值认识不足。

讨论中特别指出三个未来方向：1) 发展适用于发病率密度抽样(incidence density sampling)的方法；2) 开发用户友好的标准化代码(作者已在GitHub公开示例代码)；3) 加强"靶试验"框架在病例对照设计中的应用。正如Marie-Elise Parent教授团队强调，随着精准医学发展，对罕见病因果效应的需求将持续增长，而病例对照设计因其成本优势不可替代。这项研究不仅为方法学家指明改进方向，更敦促应用研究者突破传统OR分析的局限，转向更具解释力的效应量报告。