内分泌疗法对绝经后乳腺癌患者死亡风险的比较研究：基于观察性分析与随机试验的基准验证

本研究针对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，通过设计目标试验（target trial）并利用瑞典国家登记数据，对比芳香化酶抑制剂（AIs）与他莫昔芬（tamoxifen）的死亡风险差异。研究发现，观察性分析中AIs组5年死亡风险较他莫昔芬组高2.5%（95% CI, 0.2%-4.6%），与BIG 1-98随机试验结果存在差异；但限制于未使用阿片类或抗抑郁药人群时，风险差异趋近于试验结果（-0.9%, 95% CI, -4.2-2.0）。研究强调，观察性研究需通过严格限制研究人群以解决未测量混杂，为临床实践提供更可靠证据。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性（HR+）亚型占70%以上。对于绝经后患者，内分泌治疗是标准辅助治疗手段，但芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors, AIs）与他莫昔芬（tamoxifen）的疗效差异长期存在争议。尽管随机对照试验（如BIG 1-98）显示AIs可能改善生存，但真实世界数据是否支持这一结论尚不明确。此外，观察性研究常因未测量混杂（unmeasured confounding）导致结果偏倚，如何通过方法学优化提升其可靠性成为关键科学问题。

为此，Ali Al-kassab-Córdova团队在《American Journal of Epidemiology》发表研究，通过“目标试验模拟”（target trial emulation）框架，利用瑞典国家乳腺癌登记数据（2009-2015年）设计虚拟试验，纳入12,536例接受AIs或他莫昔芬治疗的绝经后患者。研究采用逆概率加权（IPTW）调整基线混杂，并分析意向治疗（ITT）和符合方案（per-protocol）效应。

关键方法：

1. 1.

   数据来源：瑞典国家乳腺癌登记库（含诊断、治疗、死亡数据）联动处方药登记库和人口数据库；

2. 2.

   目标试验设计：模拟BIG 1-98试验，定义治疗分配（首次处方）、随访（5年）和结局（全因死亡）；

3. 3.

   统计分析：通过泊松回归估计5年风险差异（RD）和风险比（RR），使用IPTW平衡基线特征；

4. 4.

   敏感性分析：按年龄、化疗状态及阿片类/抗抑郁药使用分层。

研究结果：

1. 1.

   主要分析：AIs组5年死亡风险显著高于他莫昔芬组（RD=2.5%, 95% CI 0.2-4.6），与BIG 1-98的HR=0.91（95% CI 0.75-1.11）矛盾；

2. 2.

   符合方案分析：调整非依从性后，风险差异缩小至0.7%（95% CI -1.1-2.6），提示依从性差异可能影响结果；

3. 3.

   亚组分析：未使用阿片类/抗抑郁药人群的RD为-0.9%（95% CI -4.2-2.0），与试验结果一致，表明此类药物使用可能标志未被测量的共病负担。

讨论与意义：

本研究揭示了观察性研究与随机试验结果差异的核心原因：未测量混杂（如共病）可能通过代理变量（如阿片类药物使用）引入偏倚。通过限制研究人群至低共病负担亚组，可提升结果可靠性。这一发现为真实世界证据（RWE）的规范化应用提供了方法学启示：

1. 1.

   临床意义：提示AIs在复杂共病患者中的潜在风险需进一步验证；

2. 2.

   方法学贡献：提出“限制性分析”作为解决未测量混杂的可行策略；

3. 3.

   政策价值：强调登记数据需整合更全面的共病信息以支持精准医学研究。

研究局限性包括随访时间较短（中位22-27个月）和瑞典人群的潜在选择偏倚。未来研究可结合个体水平试验数据，通过联合建模（joint analysis）扩展推论至更广泛人群。