跨尺度跨样本的可解释细胞状态映射策略：解决空间组学数据异质性对齐的新方法

本研究针对空间组学数据中因技术、分辨率或样本异质性导致的细胞状态比对难题，开发了基于线性分配问题(LAP)的多尺度可解释映射工具Vesalius。通过整合细胞转录组、微环境(niche)和空间领地(territory)等多维度特征，实现了跨技术(Stereo-seq/seqFISH)、跨时间(发育/再生)及癌症样本的精准细胞映射，在合成和真实数据中均优于SLAT、CytoSpace等方法。该研究为肿瘤微环境分析和时空动态研究提供了系统性分析框架。

17世纪显微镜的发明首次揭示了细胞的奥秘，而如今空间转录组技术(ST)正以前所未有的精度解析细胞在组织中的空间定位与功能关系。然而，当研究者试图比较不同技术平台、不同发展阶段或临床样本的空间数据时，却面临根本性挑战——组织结构的高度异质性使得传统空间对齐工具(如PASTE、GPSA)束手无策。这就像试图用拼图游戏规则来比对两幅风格迥异的油画，亟需建立新的"翻译"体系来理解细胞状态的时空演变。

《Nature Communications》最新发表的这项研究提出了突破性解决方案。研究团队开发了Vesalius算法框架，将细胞映射问题转化为可解释的线性分配问题(LAP)，通过多维度生物特征加权计算映射成本。与现有工具相比，该方法不仅考虑细胞转录组相似性，更创新性地引入微环境(niche)组成、空间领地(territory)特征等上下文信息，使跨样本细胞状态比对首次具备了"见树又见林"的分析能力。

关键技术方法包括：1) 基于Jonker-Volgenant算法的LAP求解器实现大规模细胞映射；2) 多尺度特征整合(细胞/微环境/领地相似性)；3) 合成数据验证体系(5种空间模式)；4) 跨平台数据整合策略(seqFISH/Stereo-seq/VisiumHD/IMC)；5) 临床样本队列分析(100例乳腺癌IMC数据)。

研究结果

Mapping cells and their context across samples

通过构建包含转录组、细胞类型标签、微环境组成等特征的成本矩阵，Vesalius将细胞映射转化为最小化全局成本的优化问题。算法采用分治策略处理大规模数据，在保持O(n³)复杂度的同时实现并行加速。

Benchmarking in synthetic spatial data

在模拟的5种空间模式(同心圆、分层、随机缺失等)测试中，Vesalius的调整兰德指数(ARI)达0.75-1.0，显著优于SLAT等工具。特别是在保留空间上下文方面，其杰卡德指数(JI)比次优方法提高40%，证明微环境特征的整合有效提升了映射准确性。

Benchmarking in real spatial data

在seqFISH小鼠胚胎等真实数据集测试中，Vesalius的ARI保持0.75以上，而依赖单一特征的CytoSpace(无标签时)性能骤降至0.3。空间上下文恢复能力(JI)在加入微环境组成特征后提升50%，证实多维度整合的必要性。

Mapping across technologies and resolutions

成功实现Stereo-seq与seqFISH的跨技术映射，前脑/中脑/后脑细胞匹配准确率达90.1%。在VisiumHD到Visium的低分辨率映射中，通过设置等效微环境半径，成功识别海马体CA1/CA3等精细结构。

Spatiotemporal decoupling during development

在小鼠脑再生模型(20天损伤修复期)中，发现血管柔脑膜细胞(VLMC)特异性表达EDNRB同源基因AMEX60DD048805，而srfECG/wtnEGC细胞高表达细胞周期相关基因AMEX60DD022398。时空解耦分析揭示Crabp1在发育早期特异性激活的时空模式。

Sample stratification in IMC data

通过对100例乳腺癌原位质谱(IMC)样本的聚类分析，发现ER阴性亚群中细胞类型组成可预测临床特征：HER2亚型主要富集于簇9(准确率89%)，基底样亚型集中于簇10。

结论与意义

该研究建立了首个可解释的跨样本细胞状态映射框架，其创新性体现在：1) 突破结构异质性限制，实现技术/分辨率/时空维度的无缝比对；2) 通过成本矩阵的模块化设计，支持从基础研究到临床场景的灵活适配；3) 在脑再生研究中发现EDNRB等基因的时空特异性表达模式，为干细胞治疗提供新靶点；4) 证实肿瘤空间组织特征与临床预后的关联性。

研究团队将算法集成至开源R包Vesalius，其处理20万细胞样本仅需480GB内存，为大规模空间组学研究提供了实用工具。这项技术突破不仅解决了当前空间生物学领域的核心挑战，更通过Patrick C. N. Martin等人开发的可解释分析框架，为理解发育、再生和肿瘤演进中的细胞命运决定提供了全新视角。