FANCM基因功能缺失变异与雌激素受体阴性乳腺癌风险：西班牙裔/拉丁裔女性全外显子测序研究揭示新遗传标记

本研究针对西班牙裔/拉丁裔（H/L）女性乳腺癌遗传易感性研究不足的问题，通过全外显子测序（WES）和靶向测序分析4178例患者和4344例对照，首次在全基因组水平发现FANCM基因功能缺失变异（LoF）与雌激素受体阴性（ER-）乳腺癌显著相关（OR=6.7，p=4.1×10-7），同时验证了BRCA1/2、PALB2等已知基因的关联性。该成果为H/L人群精准筛查提供了新靶点，并推动FANCM纳入临床检测面板。

　　

乳腺癌作为全球女性最高发的恶性肿瘤，其遗传机制研究长期存在"欧洲中心主义"局限。尽管BRCA1/2等基因已被纳入临床检测，但西班牙裔/拉丁裔（H/L）等少数族裔的遗传特征仍不明确。这种知识鸿沟直接影响了精准预防策略的公平性——H/L女性乳腺癌发病率虽低于非西班牙裔白人，却更易进展为恶性度高的雌激素受体阴性（ER-）亚型。

为破解这一困局，由斯坦福大学Jovia L. Nierenberg领衔的国际团队在《Nature Communications》发表突破性研究。通过对4178例H/L乳腺癌患者和4344例对照的全外显子测序（WES）分析，研究者不仅验证了BRCA1（OR=8.4×10¹⁰）、BRCA2（OR=3.3×10^-4）和PALB2（OR=1.8×10^-8）等经典易感基因的关联性，更首次在全基因组水平发现FANCM基因功能缺失变异（LoF）与ER-乳腺癌存在惊人关联——携带者的发病风险升高6.7倍（95%CI:2.9-15.6），p值达4.1×10^-7。这一发现为解释H/L人群ER-乳腺癌高发提供了新视角。

关键技术方法包括：1）采用SureSelect Clinical Research Exome试剂盒进行全外显子测序，覆盖美国加州和墨西哥的8614例H/L女性样本；2）设计857基因靶向测序panel进行验证；3）通过SKAT-O方法分析罕见变异关联性；4）利用180个 ancestry-informative SNPs（祖先信息位点）进行人群分层校正。

【主要发现】

1. 1.

   FANCM与ER-乳腺癌的强关联

   

   数据显示FANCM LoF变异在ER-患者中检出率达1.7%（12/713），显著高于ER+患者（0.6%）和对照（0.2%）。其中两个终止突变rs147021911（p.Gln170）和rs144567652（p.Arg193）贡献了主要效应，其OR值分别达11.3和8.1。

2. 2.

   三阴性乳腺癌（TNBC）特异性关联

   在266例三阴性乳腺癌（TNBC）亚组中，FANCM变异仍保持显著关联（OR=4.5，p=0.00013），提示该基因可能通过DNA双链断裂修复（DSB）通路影响基底样亚型的发生。

3. 3.

   已知基因的验证与新发现

   

   CHEK2变异与ER+乳腺癌呈现超预期关联（OR=10.8），而ATM基因在H/L人群中未显示显著关联，暗示遗传背景可能修饰基因外显率。

【结论与意义】

该研究首次确立FANCM作为ER-乳腺癌的中等外显率易感基因，其机制可能涉及Fanconi贫血（FA）通路中的DNA交联修复障碍。鉴于ER-乳腺癌缺乏靶向治疗选项，这一发现不仅为高危人群筛查提供新标志物，更提示FANCM变异携带者可能受益于PARP抑制剂治疗。研究者强烈建议将FANCM纳入临床检测面板，尤其针对有H/L血统的年轻女性。

这项研究同时凸显了遗传学研究多样性不足的严峻现实——现有知识体系中仅0.5%的基因组数据来自拉丁裔人群。通过填补这一空白，该成果为实现精准医学的公平性迈出关键一步。正如作者Elad Ziv强调："在基因组时代，忽视人群多样性就是在制造新的健康不平等。"