患者来源的CIC::DUX4肉瘤肿瘤类器官模型揭示MCL1为治疗新靶点

本研究针对高危肉瘤（如CIC::DUX4重排肉瘤）预后差的问题，通过建立患者来源的肿瘤类器官模型进行大规模药物筛选，发现CIC::DUX4肉瘤(CDS)细胞依赖MCL1生存。研究证实MCL1是CIC::DUX4融合癌基因的直接转录靶点，其抑制剂可诱导CDS细胞凋亡并抑制小鼠模型肿瘤生长，为这类难治性肉瘤提供了精准治疗新策略。

　　

在儿童和青少年恶性肿瘤中，尤文肉瘤(EwS)和CIC::DUX4重排肉瘤(CDS)属于治疗难度大、预后差的高危亚型。尽管EwS患者通过强化疗方案可获得75%的3年生存率，但CDS患者的生存率仅为0-56%，凸显临床需求的迫切性。这类肿瘤通常具有"平坦"的突变景观，融合癌基因是主要驱动因素，但针对转录因子的靶向药物开发长期受阻。面对这一困境，瑞士苏黎世大学儿童医院等机构的研究团队另辟蹊径，通过建立患者来源的肿瘤类器官模型，为这类难治性肉瘤探索精准治疗新策略。

研究人员首先开发了适用于EwS和CDS的肿瘤类器官培养体系，成功从14例EwS和4例CDS患者样本中建立了11个模型。这些模型在DNA甲基化谱、基因表达特征和突变谱等方面高度保留原始肿瘤特征，如CDS模型中反复出现的ARID1A突变。通过245种药物的高通量筛选，发现CDS细胞对MCL1抑制剂S63845表现超常敏感（IC₅₀低至1-10 nM），显著优于其他肉瘤类型。机制研究发现，MCL1是CIC::DUX4融合蛋白的直接转录靶标，其下游调控元件通过CRISPR干扰实验获得验证。体内实验证实，MCL1抑制剂S64315可显著延缓CDS移植瘤生长并延长小鼠生存期。

关键技术包括：1）优化3D肿瘤类器官培养条件实现患者样本扩增；2）整合DNA甲基化谱、RNA测序和全外显子测序进行多组学验证；3）采用Archer Fusionplex检测复杂基因融合；4）通过CRISPR-Cas9基因编辑和shRNA诱导系统解析靶点机制；5）建立药物协同作用评价体系。

研究结果部分：

"肿瘤类器官模型的建立"显示，培养体系成功保留原始肿瘤分子特征，DNA甲基化分类评分达0.9以上。其中CDS模型建立成功率高达100%，而EwS为50%。

"药物敏感性差异分析"通过计算差异药物敏感评分(dDSS)，揭示CDS对常规化疗药物普遍耐药(dDSS<0)，但对MCL1抑制剂S63845的dDSS值显著高于参考队列。

"MCL1的机制研究"部分，染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)发现CIC::DUX4在MCL1基因下游6.4kb处结合，CRISPR干扰该区域可使MCL1 mRNA降低2倍。诱导性shRNA沉默CIC::DUX4后，MCL1蛋白水平下降超过50%。

"体内疗效验证"显示，20mg/kg S64315治疗组小鼠肿瘤体积较对照组显著缩小，生存期明显延长。

这项发表于《Nature Communications》的研究具有双重意义：一方面确立了MCL1作为CDS治疗的新靶点，为临床转化提供明确方向；另一方面验证了肿瘤类器官模型指导个体化治疗的可行性。研究者特别指出，虽然MCL1抑制剂存在心脏毒性风险，但与BCL2抑制剂联用可能拓宽治疗窗口。该工作为融合基因驱动肿瘤的靶向治疗提供了范式，其"先功能筛选、后机制解析"的研究思路，对其他难治性癌症的精准治疗探索具有借鉴价值。