双特异性先天细胞衔接器AFM28靶向CD123+白血病干细胞：AML与MDS治疗新突破

本研究针对急性髓系白血病(AML)和高危骨髓增生异常综合征(HR-MDS)中CD123+白血病干细胞(LSPCs)难以清除的临床难题，开发了新型双特异性CD123/CD16A先天细胞衔接器AFM28。通过体外ADCC实验、患者原代细胞验证及动物模型证实，AFM28可高效清除CD123low/CD64+白血病细胞，激活患者自体NK细胞功能，并在食蟹猴模型中展现良好安全性，为消除残留病灶、预防复发提供了创新治疗方案。

　　

在血液系统恶性肿瘤治疗领域，急性髓系白血病(AML)和高危骨髓增生异常综合征(HR-MDS)始终面临治疗瓶颈——常规疗法难以彻底清除具有自我更新能力的白血病干细胞(LSPCs)，这些"顽固分子"正是疾病复发的主要根源。CD123（IL-3Rα）作为LSPCs的标志性靶点，虽备受关注但既往靶向策略屡遭挫折：Fc增强型抗体易受CD64干扰，T细胞衔接器又面临细胞因子风暴(CRS)风险。如何突破这些限制，开发出高效且安全的靶向疗法？这项发表于《Nature Communications》的研究给出了创新答案。

研究团队采用多学科技术手段：通过流式细胞术定量CD123表达水平；建立体外ADCC实验体系评估AFM28对不同CD123表达水平细胞系的杀伤效果；利用患者来源的骨髓单个核细胞(BMMC)和全血培养进行自体/异体NK细胞功能验证；通过CB17.SCID hCD16A转基因小鼠和hIL-15 NOG免疫缺陷小鼠构建异种移植模型；采用全血循环系统模拟临床给药场景评估细胞因子释放风险；并在食蟹猴中完成GLP毒理研究。

AFM28诱导AML细胞系裂解不受CD123/CD64表达影响

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实验显示AFM28对CD123表达量跨度达200-8000 SABC的细胞系均能有效杀伤，且不受CD64/32表达的抑制。相较Fc增强型抗体，AFM28对CD123^low的SKM-1细胞仍保持80%裂解率，而对照抗体几乎无效。

原代患者样本验证LSPCs清除效果

在15例AML和7例HR-MDS患者样本中，AFM28介导的NK细胞对CD34⁺CD38^- LSPCs清除率达79%，且健康造血祖细胞集落形成仅受轻微影响，显示良好选择性。

双重机制阻断白血病细胞存活

除ADCC作用外，AFM28通过竞争性结合CD123，有效抑制IL-3诱导的STAT5磷酸化（抑制率>90%），阻断了白血病细胞的关键生存信号。

临床转化潜力验证

食蟹猴实验中，100mg/kg剂量组仅观察到短暂IL-6升高（与抗药抗体相关），未出现CRS典型症状。同时CD123⁺嗜碱性粒细胞持续减少，证实其体内药效学活性。

这项研究突破了既往CD123靶向疗法的三大局限：通过双特异性设计规避了CD64的干扰；利用NK细胞天然杀伤特性降低CRS风险；对LSPCs的特异性清除有望解决残留病灶难题。特别值得注意的是，AFM28可使50%患者自体NK细胞恢复抗白血病活性，联合异体NK细胞更将响应率提升至100%，为个性化治疗提供了新思路。目前该药物已进入I期临床(NCT05817058)，其转化潜力值得期待。