Tarlatamab对比真实世界医生选择疗法在经治广泛期小细胞肺癌中的疗效分析：一项倾向评分加权研究

针对广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)三线及以上治疗缺乏标准方案的临床困境，本研究通过间接治疗比较(ITC)分析，利用DeLLphi-301试验和Flatiron Health数据库数据，采用倾向评分加权方法评估双特异性T细胞衔接器Tarlatamab对比真实世界疗法(含lurbinectedin、拓扑替康等)的疗效。结果显示Tarlatamab显著延长总生存期(OS，HR=0.45)、无进展生存期(PFS，HR=0.61)等终点，客观缓解率(ORR)提升至40%，为ES-SCLC后线治疗提供新选择。

　　

小细胞肺癌(SCLC)是一种恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，约占肺癌的10-15%。尽管一线铂类化疗初始反应率高，但多数患者迅速进展，三线及以上治疗的中位总生存期(OS)仅4.0-5.6个月。过去十年间，除PD-1/PD-L1抑制剂加入一线治疗外，后线治疗进展有限，现有方案如拓扑替康、lurbinectedin等疗效不佳且毒性显著。这种"治疗荒漠"状态亟需突破性疗法。

Tarlatamab是一种靶向DLL3(肿瘤细胞)和CD3(T细胞)的双特异性T细胞衔接器，通过激活T细胞杀伤肿瘤。II期DeLLphi-301试验显示其在高剂量组(10mg)的ORR达40%，中位OS达15.2个月，于2024年获FDA加速批准。但该试验缺乏直接对照，难以评估其相对现有疗法的优势。为此，研究团队创新性地采用真实世界数据(RWD)构建外部对照，填补这一证据空白。

研究团队整合DeLLphi-301试验97例接受Tarlatamab 10mg治疗的患者数据与Flatiron Health数据库中184例接受三线及以上治疗的ES-SCLC患者数据。通过严格匹配纳入标准，并采用倾向评分加权调整年龄、ECOG PS、化疗间隔期(CFI)等9项预后因素。主要分析显示，加权后Tarlatamab组中位OS为15.2个月，显著优于对照组的6.0个月(HR=0.45)。所有敏感性分析结果一致，E值分析(2.15-2.86)提示未测量混杂因素难以解释该显著差异。

关键方法

1. 1.

   数据来源：DeLLphi-301试验患者级数据(2021-2023)与Flatiron Health电子健康记录数据库(2013-2021)

2. 2.

   队列构建：按试验标准筛选184例三线及以上治疗患者，排除ECOG PS≥2等不符合病例

3. 3.

   统计处理：采用倾向评分加权平衡基线特征，计算标准化死亡率比权重

4. 4.

   终点评估：比较OS、PFS、治疗持续时间(TTD)等指标，通过Cox模型计算风险比(HR)

5. 5.

   敏感性分析：包括限定影像学评估PFS、调整次要预后因素等4种方案

主要结果

1. 1.

   基线特征：加权后两组在年龄、ECOG PS等9项指标上均衡(SMD<0.25)，对照组主要用药为lurbinectedin(17.9%)和拓扑替康(15.2%)

2. 2.

   生存获益：

   • •

     OS：Tarlatamab组15.2个月 vs 对照组6.0个月(HR=0.45, 95%CI:0.30-0.68)

   • •

     PFS：4.9个月 vs 3.1个月(HR=0.61, 0.43-0.90)

3. 3.

   治疗持续性：TTD延长至5.1个月(对照组2.3个月，HR=0.57)

4. 4.

   客观缓解：ORR达40%(对照组19%，OR=2.80, 1.44-5.83)

讨论与意义

这项研究首次通过患者级数据间接比较证实，Tarlatamab在经治ES-SCLC中相较现有疗法可降低55%死亡风险，且所有敏感性分析结果稳健。值得注意的是：

1. 1.

   临床价值：15.2个月的中位OS突破现有疗法5-9个月的天花板，为后线治疗树立新标杆

2. 2.

   方法学创新：采用EHR衍生数据构建外部对照，为单臂试验提供高效评估范式

3. 3.

   治疗格局影响：支持FDA加速批准决定，可能改变NCCN等指南推荐

4. 4.

   局限性：真实世界PFS评估方法差异、无法完全排除未测量混杂等

随着Tarlatamab在二线治疗的III期DeLLphi-304试验推进，其治疗前移潜力值得期待。本研究为ES-SCLC这一"难治性"疾病提供了首个具有明确生存优势的靶向免疫治疗方案，标志着SCLC治疗进入精准免疫新时代。