异槲皮苷通过调控HIF-1α/HO-1通路抑制铁死亡改善胰岛素抵抗的作用机制研究

本研究首次揭示天然黄酮化合物异槲?苷（Isoquercitrin）通过调控HIF-1α/HO-1信号通路抑制铁死亡（ferroptosis），进而改善胰岛素抵抗（IR）的作用机制。结合网络药理学、分子对接（结合能-5.12 kJ?mol-1）及体外实验证实，该化合物可显著提升HepG2/Huh-7细胞活力，促进葡萄糖摄取，下调HIF-1α/HO-1表达，上调GPX4/SLC7A11/FTH1等铁死亡标志物，为中药活性成分治疗2型糖尿病提供新靶点。

　　

Highlight

本研究首次证实异槲皮苷通过调控缺氧诱导因子-1α/血红素加氧酶-1（HIF-1α/HO-1）通路抑制铁死亡，从而改善胰岛素抵抗。该发现为开发基于天然产物的胰岛素增敏剂提供了全新策略。

Discussion

胰岛素抵抗（IR）作为2型糖尿病和代谢综合征的早期病理特征，其发生涉及氧化应激、内质网应激等多重机制。我们的研究表明，铁死亡这一铁依赖性细胞死亡形式与IR发展密切相关。异槲皮苷通过协同调控HIF-1α信号通路关键靶点，显著逆转了肝细胞胰岛素敏感性障碍。特别值得注意的是，与铁死亡抑制剂PX-478联用时，该化合物对HIF-1α/HO-1通路的抑制作用产生协同效应，这为开发联合用药方案提供了实验依据。

Conclusion

本研究系统阐明了异槲皮苷通过HIF-1α/HO-1/GPX4轴调控铁死亡改善IR的分子机制。未来研究将聚焦于该化合物与其他铁死亡调节剂（如ferrostatin-1）的协同效应比较，以及其在动物模型中的转化应用价值评估。这些发现为中药活性成分在代谢性疾病领域的临床应用开辟了新视角。