冠状病毒刺突蛋白HR2结构域：膜融合过程中从幕后走向台前的关键调控模块？

【编辑推荐】本研究通过分子动力学（MD）和蒙特卡洛（MC）模拟，揭示SARS-CoV-2刺突蛋白HR2结构域（1163-1211）的模块化特征：其核心区具有典型膜活性肽的倾斜疏水基序，但被两侧亲水片段屏蔽；当连接跨膜域（TMD）或preHR2片段时，膜结合能力显著增强。该发现为理解冠状病毒膜融合的精确时空调控提供了新视角。

　　

Highlight

冠状病毒刺突蛋白HR2结构域：膜融合过程中从幕后走向台前的神秘角色？

Discussion

分子动力学（MD）和蒙特卡洛（MC）模拟结果表明，单体HR2与脂膜的亲和力较弱，这与既往研究[9]一致。然而当在其N端添加preHR2或C端连接跨膜域（TMD）后，HR2与膜的相互作用显著增强——这种"协同激活"现象暗示HR2可能通过相邻结构域的调控实现精确的膜融合时序控制。特别值得注意的是，HR2核心区存在教科书式的倾斜疏水基序（分子疏水势MHP分析证实），但该基序被两侧强亲水片段所掩盖，这种"模块化设计"可能进化来确保膜活性仅在蛋白酶切割后特定阶段被激活。

Design of the study

研究设计采用多尺度策略：首先模拟单体HR2在模型双层膜中的行为，评估其基础膜亲和力；随后通过添加TMD和/或preHR2构建扩展版本，观察这些结构域对HR2的调控作用。为验证三聚体稳定性，还进行了水相和膜环境下的全原子MD模拟。分子疏水势（MHP）图谱分析揭示了HR2表面理化性质的动态特征。

Conclusions

三聚体HR2无论单独存在或与跨膜域（TMD）连接都保持稳定，两个结构域间的螺旋-螺旋界面高度保守。虽然单体HR2膜亲和力有限，但通过C端TMD锚定或N端preHR2延伸后，其与膜的相互作用显著增强。这种模块化架构暗示HR2可能作为"分子开关"，其膜活性在病毒融合过程中被精确调控——这一发现为开发靶向HR2的抗病毒策略提供了新思路。