综述：癌症中的脂肪酸成瘾：高脂饮食通过脂肪酸氧化直接促进肿瘤生长

这篇综述深入探讨了高脂饮食（HFD）通过脂肪酸氧化（FAO）直接驱动肿瘤生长的机制，提出“癌症脂肪酸成瘾”理论。作者Soo-Youl Kim系统论证了FAO作为癌症能量代谢核心通路的地位，揭示了抑制FAO（如靶向肉碱-酰基肉碱载体CAC）可逆转HFD促瘤效应，并通过ATP-mTOR轴调控癌细胞存亡。综述还批判性分析了Warburg效应的局限性，提出“Kim效应”补充癌症代谢理论，为靶向FAO酶的抗癌策略提供了新视角。

　　

癌症中的脂肪酸成瘾：高脂饮食与肿瘤生长的代谢纽带

1. 引言

长期以来，高脂饮食（HFD）与癌症风险的关联被归因于性激素、瘦素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等间接机制。然而，最新研究发现，HFD通过直接激活脂肪酸氧化（FAO）为癌细胞提供能量，这种代谢依赖被称为“癌症脂肪酸成瘾”。当FAO关键酶如肉碱-酰基肉碱载体（CAC）被抑制时，HFD的促瘤效应完全逆转，伴随ATP水平骤降和mTOR信号失活。这一发现挑战了传统认知，将FAO推向了癌症代谢研究的中心舞台。

2. 癌症能量代谢的革命性认知

2.1 FAO的核心地位

癌细胞表现出独特的代谢矛盾：尽管葡萄糖被大量转化为乳酸（Warburg效应），但ATP主要依赖FAO产生。单分子棕榈酸通过FAO产生的能量（941.7 kcal）是葡萄糖（14.6 kcal）的64倍，这种高效产能模式被命名为“Kim效应”。线粒体在癌细胞中并非功能障碍，而是活跃进行氧化磷酸化（OxPhos），其TCA循环中间体主要由FAO供给。

2.2 代谢争议的澄清

关于谷氨酰胺分解和乙酸代谢的争论被重新审视。研究表明，谷氨酰胺主要参与脂肪酸合成而非ATP生成；乙酸虽可转化为乙酰辅酶A，但其血液浓度（50–200 μM）远低于游离脂肪酸（100–400 μM），证实FAO仍是主力产能途径。

2.3 Warburg效应的再解读

Warburg效应的本质是癌细胞将葡萄糖固定用于生物合成（如戊糖磷酸途径生成NADPH），而非能量生产。这种“自我饥饿”状态迫使癌细胞依赖FAO获取能量，形成代谢成瘾。

3. 靶向FAO的抗癌策略

3.1 脂肪酸运输的双重阻断

癌细胞通过CD36、FATP等膜转运蛋白摄取脂肪酸，经CPT1-CAC-CPT2系统将其送入线粒体。其中CAC作为“代谢守门人”，能转运C2-C16各种链长的酰基肉碱。抑制CAC导致酰基肉碱堆积但不引发脂肪肝，较CPT1抑制剂（如已停用的etomoxir）更具安全性优势。

3.2 多酶协同抑制

表1列举了15种FAO靶点抑制剂，包括：

• •

  过氧化物酶体靶点：ACOX1抑制剂三炔酸

• •

  线粒体靶点：CPT1抑制剂etomoxir、CAC抑制剂奥美拉唑

  临床前研究显示，联合靶向不同细胞器的FAO酶可增强抗癌效果。

4. FAO抑制的抗癌机制

当FAO被抑制时，ATP水平下降触发级联反应：

1. 1.

   mTOR（ATP传感器，K_m=1.0 mM）失活，导致p70S6K和cyclin D1表达下调，细胞周期停滞

2. 2.

   AMPK激活诱发自噬，但缺乏mTOR支持的生物合成使癌细胞“饿亡”

3. 3.

   PARP修复系统崩溃，γH2AX积累加剧DNA损伤

5. 临床转化前景

在胰腺癌模型中，CAC敲除使HFD喂养小鼠的肿瘤体积缩小50%以上，且无肝毒性。这提示靶向FAO不仅适用于肥胖相关癌症，还可能成为广谱抗癌策略。未来需开发能同时抑制过氧化物酶体和线粒体FAO的多靶点药物，以克服癌细胞代谢冗余。

这篇综述重塑了癌症代谢理论框架，将FAO确立为继Warburg效应后的第二大代谢标志，为开发基于代谢成瘾的精准疗法指明了方向。