综述：癌症细胞中YY1-EZH2-RKIP轴的失调与免疫逃逸

本综述聚焦YY1（Yin Yang1）、EZH2（Enhancer of Zeste Homolog 2）和RKIP（Raf Kinase Inhibitory Protein）在肿瘤免疫逃逸中的调控轴，揭示其通过表观沉默（如H3K27me3）、信号通路（NF-κB/MAPK）交互作用促进免疫抑制的机制，为靶向治疗提供新策略。

　　

YY1-EZH2-RKIP轴：肿瘤免疫逃逸的“分子开关”

YY1的表达与促肿瘤活性

作为GLI-Krüppel家族锌指蛋白，YY1通过N端激活域和C端抑制域发挥双重转录调控功能。在肿瘤中，YY1过表达通过激活NF-κB（与p50/p65异源二聚体结合）正反馈环路，促进PD-1/CTLA-4等免疫检查点表达，直接抑制CD8⁺ T细胞功能。其结合7%哺乳动物基因启动子的特性，使其成为免疫抑制网络的“总控开关”。

EZH2的表观沉默机制

作为PRC2核心催化亚基，EZH2通过H3K27me³修饰沉默RKIP等抑癌基因。在肿瘤微环境（TME）中，EZH2驱动TAMs向M2型极化，形成促转移生态位。前列腺癌模型显示，EZH2被SNAIL招募至RKIP启动子区，实现表观遗传学“锁闭”。

RKIP的抑癌保卫战

RKIP通过阻断Raf-1/MEK/ERK通路抑制转移，但其表达常被EZH2-YY1轴联合压制。在乳腺癌中，RKIP缺失导致GPCRs信号失控，加速血管生成（VEGF分泌增加3倍）。有趣的是，RKIP过表达可逆转EZH2介导的H3K27me³沉积，形成表观-信号通路的“跷跷板”效应。

免疫逃逸的三维战场

YY1-EZH2-RKIP轴构成多层防御网：

1. 1.

   转录层：YY1激活EZH2转录，EZH2抑制RKIP

2. 2.

   表观层：EZH2的H3K27me³标记封闭免疫相关基因

3. 3.

   微环境层：TAMs通过IL-10/TGF-β分泌建立免疫豁免区

靶向治疗新策略

临床前研究显示：

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  YY1小分子抑制剂（如阳离子铂配合物）可降低PD-L1表达60%

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  EZH2抑制剂GSK126联合PD-1抗体使肿瘤缩小78%

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  RKIP基因疗法通过腺病毒载体恢复MAPK通路抑制

挑战与展望

尽管靶向该轴可解除免疫抑制，但需解决组织特异性递送问题。纳米载体搭载siRNA（如靶向YY1的LNP制剂）和CRISPR-dCas9表观编辑技术可能是未来突破方向。正如研究者所言：“这不仅是三个分子的故事，更是一部肿瘤与免疫系统的微观战争史诗。”