丹参酮IIA通过METTL3/METTL14介导的FDX1 m6A修饰诱导膀胱癌铜死亡的作用机制研究

本研究揭示了丹参酮IIA(Tan IIA)通过调控METTL3/METTL14复合物介导的FDX1 m6A甲基化修饰，激活铜死亡(cuproptosis)通路抑制膀胱癌的新机制。研究人员发现Tan IIA可显著上调铜死亡关键调控因子FDX1和lip-DLAT的表达，并通过m6A甲基转移酶抑制剂SAH验证了该表观遗传调控机制。动物实验证实该发现为膀胱癌治疗提供了新的潜在靶点。

　　

这项突破性研究揭示了传统中药活性成分丹参酮IIA(Tan IIA)在抗击膀胱癌中的全新作用机制。研究团队发现，这种多效性天然化合物能够显著诱导膀胱癌细胞发生铜死亡(cuproptosis) - 一种新近发现的铜依赖性程序性细胞死亡方式。

通过系列精密的实验设计，研究人员首先证实Tan IIA可显著抑制膀胱癌细胞活力，同时上调铜死亡通路的关键调控因子FDX1和lip-DLAT的表达水平。有趣的是，使用铜螯合剂四硫钼酸盐可减弱Tan IIA的抑癌效果，而铜离子载体elesclomol-Cu则能增强其作用，这为铜离子在Tan IIA抗癌机制中的核心作用提供了直接证据。

更深入的表观遗传学研究发现，Tan IIA通过激活m⁶A甲基转移酶复合物METTL3/METTL14，显著提高FDX1 mRNA的m⁶A修饰水平。这种修饰促进了FDX1的表达，进而触发铜死亡程序。使用特异性抑制剂S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)阻断甲基转移酶活性后，Tan IIA诱导的FDX1 m⁶A修饰和铜死亡效应均被显著逆转。

研究团队还通过异种移植瘤模型验证了这一发现，证实靶向METTL3/METTL14-FDX1-m⁶A轴可有效增强Tan IIA的抗肿瘤效果。这些发现不仅阐明了传统中药活性成分的现代化作用机制，更为开发基于铜死亡的新型膀胱癌治疗方案提供了重要理论依据。