新型醌类CDC25磷酸酶抑制剂在人类肺腺癌多模型中的抗肿瘤作用研究

针对CDC25磷酸酶过表达与肿瘤恶性进展的关联，研究人员设计合成新型醌类衍生物抑制剂，发现化合物6通过特异性抑制CDC25A/C活性，显著抑制LUAD细胞增殖、迁移并诱导凋亡，为靶向细胞周期治疗提供新策略。

　　

细胞周期调控异常是癌症的重要特征之一，其中CDC25磷酸酶家族（包括CDC25A、B、C三个亚型）作为细胞周期关键调控因子，通过激活CDK/cyclin复合物驱动细胞分裂进程。近年研究发现，CDC25在肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中过表达，与肿瘤侵袭转移和不良预后密切相关。然而，现有CDC25抑制剂如NSC663284存在代谢快、疗效有限等问题，亟需开发新型高效抑制剂。

在这项发表于《Biomedicine》的研究中，Tsung?Ching Lai、Ming-Hsien Chien等团队以醌类结构为核心，设计合成8种新型CDC25抑制剂（化合物6-13）。通过整合TCGA/CPTAC临床数据分析、分子对接模拟、酶活性检测及多模型验证，首次系统揭示化合物6通过靶向抑制CDC25A/C（而非CDC25B）显著阻断肺腺癌进展的分子机制，为精准靶向治疗提供实验依据。

研究采用四大关键技术：1) 基于TCGA和CPTAC数据库的CDC25表达谱与临床预后关联分析；2) AutoDock Vina分子对接预测化合物与CDC25亚型的结合特性；3) 体外酶活实验（CycLex Fluorometric Assay Kit）定量抑制剂效能；4) 体内外功能实验（包括患者来源类器官模型和H1975异种移植模型）评估抗肿瘤效果。

3.1 醌类衍生物的设计与筛选

以NSC663284为先导化合物，保留醌环核心结构，在6/7位引入含氮杂环（如吗啉、二甲氨基等），合成化合物6-13。初步筛选显示化合物6、10、11对KRAS/EGFR突变型LUAD细胞系抑制效果最佳。

3.3 CDC25表达谱与跨癌种抑制效应

TCGA数据分析揭示CDC25A/C在肺腺癌等5种癌症中显著高表达（p<0.001）。化合物6对12种癌细胞均显示抑制，其中肺腺癌和口腔鳞癌最敏感，IC₅₀低至0.29 μM。

3.5 靶向抑制机制解析

分子对接显示化合物6与CDC25C结合能最低（-8.1 kcal/mol），通过氢键和π-π堆积占据活性口袋。酶活实验证实其抑制CDC25A/C的IC₅₀分别为33 nM和100 nM，效力为NSC663284的3倍。

3.6 临床相关性验证

CPTAC队列中CDC25A/C高表达与T分期（肿瘤大小）、淋巴结转移显著相关（p<0.01），且是独立预后因素（HR=2.01）。这与TCGA数据高度一致。

3.7-3.9 多模型疗效验证

在H1975异种移植模型中，化合物6（5 mg/kg）使肿瘤体积缩小57%（p<0.01），凋亡标志cleaved Casp3表达增加3倍。患者类器官实验显示20 μM处理10天后细胞活性降低68%。

3.10 协同治疗潜力

化合物6与奥沙利铂/吉西他滨联用呈现协同效应（协同评分>10），尤其在A549细胞中可降低化疗药物用量达50%。

这项研究首次阐明醌类化合物6通过选择性抑制CDC25A/C（而非CDC25B）发挥抗肺腺癌作用，其独特优势体现在：1) 相比NSC663284效力提升10倍；2) 临床关联性明确；3) 与标准化疗协同增效。尽管3D模型中渗透性有待优化，但该化合物为开发亚型特异性CDC25抑制剂奠定基础，并为克服化疗耐药提供新思路。未来研究可进一步探索其与免疫检查点抑制剂的联合应用价值。