黄酮类化合物双重调控GPR120和PPARγ：代谢性疾病干预的潜在治疗策略

这篇研究通过设计合成16种黄酮/异黄酮衍生物，鉴定出4′,5,7-三甲氧基黄酮（15）作为强效GPR120激动剂（EC50=0.6?μM），其通过激活GPR120-AMPK通路促进葡萄糖摄取，同时兼具PPARγ拮抗活性，在3T3-L1脂肪细胞和斑马鱼模型中展现出抗糖尿病与抗肥胖双重作用，为开发代谢综合征新型双靶点疗法提供了突破性候选分子。

　　

亮点

• 4′,5,7-三甲氧基黄酮（15）是迄今报道效力最高的黄酮类GPR120激动剂（EC₅₀=0.6?μM）

• 化合物15通过GPR120-AMPK通路显著提升3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取能力

• 首次发现GPR120激动剂兼具PPARγ拮抗活性，可抑制脂肪生成关键标记物

• 斑马鱼实验证实15能系统性调节前胰岛素标志物表达

化学合成

我们基于黄酮骨架设计合成了12种目标化合物，通过选择性烷基化反应在黄酮C5-OH和C7-OH位点引入不同取代基（方案1）。以金合欢素（8）和鹰嘴豆素A为起始原料，经亲核取代、脱保护等步骤高效构建了目标衍生物（12-25）。

结论

本研究首次报道了兼具GPR120激动与PPARγ拮抗双重活性的黄酮衍生物15。其通过激活GPR120-CaMKK-AMPK级联反应促进GLUT4转位，同时抑制PPARγ/C/EBPα信号轴阻断脂肪分化，在细胞和动物模型中均展现出"一石二鸟"的代谢调控特性，为开发更安全的代谢性疾病联合疗法提供了新思路。