综述：共调节因子决定前列腺癌中雄激素受体的活性

这篇综述深入探讨了雄激素受体（AR）共调节因子在前列腺癌（PCa）发生发展中的核心作用，系统阐述了FOXA1、HOXB13等先锋因子如何重塑AR基因组结合位点（AR cistrome），并详细解析了p300、Mediator复合物等表观调控因子在染色质重塑和RNA聚合酶II（Pol II）招募中的分子机制。文章创新性地提出共调节因子动态互作网络驱动AR转录程序从正常前列腺组织向去势抵抗性前列腺癌（CRPC）转变的理论框架，为靶向AR共调节因子的精准治疗策略提供了重要依据。

　　

AR激活的分子机制

雄激素受体（AR）作为配体诱导型转录因子，其激活过程始于胞质内与分子伴侣Hsp90的解离。当双氢睾酮（DHT）结合AR的配体结合域（LBD）后，触发N/C端FQNLF基序相互作用，通过importin α/β核转运系统进入细胞核。值得注意的是，近期研究发现低睾酮浓度下AR单体可激活mTOR通路，而高浓度则促使二聚化并识别经典雄激素反应元件（ARE）——由两个AGAACA六聚体组成的回文序列，其中第二锌指结构域决定了AR对直接重复序列的特异性识别。

重塑AR基因组景观的先锋因子

FOXA1作为典型的先锋因子，不仅能弯曲核小体连接DNA置换H1组蛋白，更通过浓度依赖的平衡机制调控AR结合模式：当FOXA1与AR表达量相当时，驱动AR转向含FOXA1响应元件（FRE）和hARE的复合位点；而HOXB13则通过与SWI/SNF复合物亚基SMARCD2协作，特异性识别甲基化CpG岛。临床样本分析揭示，原发性PCa中AR:FOXA1:HOXB13三元复合位点显著富集，这类位点往往激活促增殖基因程序。

表观调控机器的协同作用

p300/CBP组蛋白乙酰转移酶被SRC-3招募至增强子区域，催化H3K27ac修饰标记活性染色质。有趣的是，CDK1介导的AR Ser81磷酸化在CRPC中异常活跃，通过增强p300募集维持低雄激素环境下的转录活性。同时，KDM4B等去甲基化酶清除抑制性标记H3K9me3，与SWI/SNF染色质重塑复合物协同开辟转录通道。

转录机器的精密调控

Mediator复合物在增强子-启动子桥接中发挥核心作用：SRC-3先将Pol II募集至KLK3增强子，经MED1介导的染色质环化将Pol II转运至启动子区。超增强子处还形成AR-Mediator相分离 condensates，显著提升转录效率。而BRD4的双重功能——既作为乙酰阅读器又具备激酶活性，通过磷酸化Pol II CTD结构域Ser5位点驱动耐药基因CHPT1的表达。

AR变异体的功能重编程

在CRPC阶段，缺失LBD的AR-V7变异体与野生型AR（AR-FL）呈现截然不同的核心gulator谱：其通过与ZFX锌指蛋白协作获得独特基因组结合模式，并招募NCOR1/2等辅抑制因子沉默肿瘤抑制基因。而L702H等LBD点突变则通过改变配体特异性，使AR能被糖皮质激素等非经典配体激活。

治疗策略的转化前景

针对共调节网络的靶向策略展现出巨大潜力：NSD2 PROTAC降解剂可破坏AR-FOXA1相互作用，诱导癌细胞凋亡；而CDK7抑制剂则通过阻断MED1 Thr1457磷酸化瓦解AR转录复合物稳定性。表观遗传药物如p300抑制剂A485，在临床前模型中显示出克服enzalutamide耐药性的效果。

未解之谜与未来方向

领域内仍存在多个关键问题：AR过表达如何驱动cistrome扩张？增强子-启动子特异性互作的编码规则是什么？单细胞多组学技术和深度学习模型的结合，或将揭示共调节因子网络的时空动态规律。而基于CRISPRa/i的功能筛选，有望发现调控AR转录输出的新型核心gulator节点。