成人期随访：儿童期发病的低磷酸酯酶症合并晚期慢性肾脏疾病的长期临床观察与治疗探索

本研究报道一例儿童期发病的低磷酸酯酶症(HPP)合并晚期慢性肾脏疾病(CKD)患者的65年随访，通过基因分析确认ALPL基因突变，采用特立帕肽(TPTD)治疗改善骨矿化，并首次揭示肾移植对HPP患者骨健康的积极影响，为复杂代谢性骨病的管理提供新见解。

　　

低磷酸酯酶症(HPP)是一种因ALPL基因突变导致组织非特异性碱性磷酸酶(TNALP)缺陷的罕见遗传病，表现为骨骼矿化障碍和牙齿发育异常。虽然儿童患者临床表现明显，但成人患者常被漏诊，尤其当合并慢性肾脏疾病(CKD)时，骨代谢紊乱更为复杂。目前全球ALPL基因变异数据库已记录480余种突变，约75%为错义突变，但不同变异对骨代谢的影响机制尚不明确。更棘手的是，21.3%的成人HPP患者伴有肾脏病变，而肾功能恶化又会加剧骨矿化障碍，形成恶性循环。

为探索这一临床难题，Maria S??f团队对一例具有65年完整病程的HPP患者开展长期随访。该患者在婴儿期即出现颅缝早闭，27岁起反复发生跖骨骨折，39岁确诊HPP，44岁出现髋部裂隙骨折，50岁开始特立帕肽治疗，55岁进展至终末期肾病接受腹膜透析，58岁成功实施肾移植。研究通过多维度分析揭示了HPP合并CKD的独特病理特征和治疗策略。

研究采用的关键技术包括：1) ALPL基因全外显子测序和分子建模；2) 高效液相色谱(HPLC)定量分析血清骨特异性碱性磷酸酶(BALP)三种亚型(B/I、B1、B2)；3) 双能X线吸收仪(DXA)动态监测骨密度；4) 髂骨活检进行骨组织形态计量学分析；5) 肾功能评估采用估算的肾小球滤过率(eGFR)分期标准。

3.1 病例历史与早期特征

患者39岁就诊时已出现典型HPP表现：婴儿期颅缝早闭、乳牙早失、多发性跖骨骨折。基因检测发现ALPL基因两个错义变异：p.Glu191Lys和p.Gly456Arg，其中Gly456Arg位于二聚体界面，可能破坏TNALP稳定性。值得注意的是，患者10岁即出现蛋白尿，25岁发生高血压，提示肾脏病变早于骨代谢症状出现。

3.2 中年期的疾病进展

44岁MRI显示双侧髋部裂隙骨折，50岁绝经后股骨远端不全骨折。骨活检显示骨量减少、类骨质表面积增加但矿化缺陷，符合HPP特征。引人注目的是，尽管腰椎骨密度正常，患者仍反复发生非典型部位骨折，提示HPP的骨折风险不能仅用骨密度评估。

3.3 特立帕肽治疗响应

50岁开始9个月特立帕肽治疗期间，虽然血清总ALP仍低于检测限，但所有BALP亚型均升高，其中B2亚型达到正常范围。患者骨痛减轻且无新发骨折，但出现高钙血症和高磷血症而终止治疗。这表明TPTD可能通过旁路途径短暂改善HPP患者的骨矿化。

3.4 终末期肾病与肾移植

55岁进展至CKD 5期，第二次骨活检显示更严重的矿化障碍。58岁肾移植后，腰椎骨密度显著改善(13%)，7年随访无新发骨折。这一发现颠覆了传统认知，提示肾功能改善可能比TPTD治疗对HPP骨病更具长期益处。

讨论部分揭示了几个关键发现：1) Gly456Arg变异可能导致严重的酶活性缺陷(仅2%残留活性)，这解释了为何TPTD治疗后总ALP仍无法检测；2) 肾移植后骨密度提升可能与FGF-23(成纤维细胞生长因子23)水平正常化有关；3) HPP患者应避免使用双膦酸盐等抗骨吸收药物，以免加重矿化障碍。

该研究首次系统描绘了HPP合并CKD的终身自然史，证实TPTD短期治疗可改善症状但受限于代谢副作用，而肾移植可能带来更持久的骨健康获益。这些发现为临床决策提供了重要依据：对进展性HPP患者应早期监测肾功能，肾移植可能是终末期肾病患者的优选方案。研究还提示BALP亚型分析比总ALP更能敏感反映治疗响应，未来需要开发针对不同ALPL变异类型的个体化治疗策略。