综述：腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症中补体系统诱导神经炎症的新兴作用

这篇综述深入探讨了腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症（ADSLDD）中代谢异常与免疫激活的关联，揭示了毒性代谢物SAICAr通过激活补体替代途径（CFB/C3/C5a）驱动神经炎症的机制，并提出靶向补体系统（如C5aR1抑制剂）可能成为干预这一罕见神经退行性疾病的新策略。

　　

补体系统在ADSLDD神经炎症中的新兴角色

引言

腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症（ADSLDD）是一种全球发病率仅0.00125/10万的超罕见常染色体隐性遗传病，由ADSL基因突变导致酶活性丧失，引发毒性代谢物琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷（SAICAr）和琥珀酰腺苷（S-Ado）堆积。临床表现为致死性新生儿型、儿童型和缓慢进展型三种表型，均伴有严重神经功能障碍。近年研究发现，SAICAr/SAICAR比例与疾病严重度负相关，但其致神经损伤的分子机制尚未阐明。

补体激活的三条途径

补体系统包含40-50种蛋白质，通过经典、凝集素和替代三条途径激活。其中替代途径的持续低水平活化在ADSLDD中尤为关键：

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  经典途径：由C1q识别免疫复合物触发，形成C4b2a（C3转化酶）和C4b2a3b（C5转化酶）

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  凝集素途径：通过MBL识别病原体糖基激活MASP蛋白酶

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  替代途径：依赖C3自发水解为C3(H₂O)，与CFB结合后被CFD剪切形成C3bBb转化酶

ADSLDD中的代谢-免疫交叉对话

ADSL酶缺陷导致SAICAR堆积，其脱磷酸产物SAICAr通过双重机制驱动神经炎症：

1. 1.

   直接激活补体：SAICAr诱导白细胞损伤，触发C3水解为C3(H₂O)，启动替代途径级联反应

2. 2.

   解除AICAR抑制：正常由ADSL催化生成的AICAR可抑制CFB表达，其缺乏导致补体激活失控

这一过程产生强效过敏毒素C3a和C5a，通过结合小胶质细胞上的C3aR/C5aR1受体，激活AKT/NF-κB信号通路，促进IFNγ、IL-6等促炎因子释放，破坏血脑屏障（BBB）完整性。

补体效应分子的神经毒性

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  C3a：通过三对二硫键稳定结构，激活C3aR后诱发海马神经元损伤

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  C5a：作为15kDa糖蛋白，与C5aR1结合后诱导小胶质细胞活化，产生ROS并促进T细胞浸润

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  终末复合物：C5b-9（MAC）直接溶解少突胶质细胞，导致髓鞘损伤

与溶酶体贮积症类似，这种补体过度激活在AD、ALS等多种神经疾病中均有体现，但在ADSLDD中首次被发现与嘌呤代谢缺陷直接相关。

治疗前景与挑战

现有对症治疗（如D-核糖、生酮饮食）效果有限。基于机制研究，潜在干预策略包括：

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  补体靶向药物：C5单抗（Eculizumab）、C5aR1拮抗剂（Avacopan）等已获批用于PNH、NMOSD等疾病

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  代谢调控：开发SAICAr清除剂或AICAR类似物

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  联合疗法：补体抑制剂与抗癫痫药物联用

动物模型显示，抑制C5a-C5aR1轴可减少海马神经炎症并改善认知功能，这为ADSLDD的精准治疗提供了新方向。

讨论与展望

该综述首次系统阐述了ADSLDD中"代谢物-补体-神经炎症"轴的作用机制，将看似孤立的嘌呤代谢缺陷与先天免疫联系起来。未来研究需在患者脑脊液中验证补体活化标志物（C3a、C5b-9），并探索iPSC衍生神经元与补体抑制剂的体外反应。鉴于补体调节药物已有临床转化基础，这一发现有望加速ADSLDD的靶向治疗开发。