综述：基于真实世界证据的抗高血压固定剂量复方制剂研究：欧洲产业视角的多维度叙述性综述

（编辑推荐）本综述系统探讨了真实世界数据(RWD)和真实世界证据(RWE)在抗高血压固定剂量复方制剂(FDC)开发中的应用价值，指出RWE可弥补随机对照试验(RCT)在人群覆盖、长期疗效评估等方面的局限性，呼吁欧盟更新保守法规以加速创新复方制剂上市，为价值导向型药物(VAM)发展提供新范式。

　　

引言

近年来，真实世界数据(RWD)作为临床证据的重要补充来源，在药物开发和监管决策中发挥着日益关键的作用。这种转变在抗高血压固定剂量复方制剂(FDC)领域尤为显著——这类由已知活性成分组成的价值导向型药物(VAM)，虽能显著改善患者依从性和血压控制，却面临传统研发模式的困境。

FDC作为VAM的代表

欧洲医药联盟将VAM定义为基于已知分子、能提升疗效/安全性/经济性的改良制剂。以抗高血压FDC为例，单一片剂组合可显著提升治疗持续性：临床数据显示，与自由联用相比，FDC使患者依从性提升59.9%（P<0.001），收缩压(SBP)平均降低3.99 mmHg，心血管住院风险降低2.1%。然而现有FDC仍无法覆盖所有指南推荐的联合方案，特别是五大类降压药（RAS抑制剂、CCB、BB、利尿剂和α阻滞剂）的组合缺口明显。

欧盟现行法规困境

欧盟现行法规要求新型FDC必须提供完整临床数据包，即使组合成分均已获批单方。这种"铁砧与锤子"的悖论体现在：监管机构坚持要求新RCT证据，而心血管专家质疑对已知组合重复试验的科学价值。例如，含RAS抑制剂+CCB的FDC仍需开展II/III期试验验证协同效应，尽管其联用机理早已确立。

RWE的科学价值演进

大规模分析揭示，RCT排除了52.9%的80岁以上患者和91.1%的共病患者，而RWE能覆盖更广泛人群。Meta分析显示，RWE与RCT在效应量估计上无显著差异（2869项RCT vs 924项观察性研究）。针对高血压FDC的回顾性研究成功纳入BMI达70 kg/m²的肥胖患者和90岁以上老年人群，这些在传统RCT中均被排除。

高血压研究的RWE优势

英国THIN数据库分析显示，RAS抑制剂+CCB的FDC使基线单药治疗患者SBP降低14-19 mmHg（P<0.01）。这些研究还能追踪≥12个月的长期结局，远超EMA要求的3个月随访期。从伦理学角度，对已确立疗效的组合开展安慰剂对照试验可能使患者暴露于单药治疗的不充分控制风险。

欧盟监管政策进展

尽管2001/83/EC指令未明确承认RWE，但EMA 2021年发布的首个登记研究指南释放积极信号。典型案例是2023年CHMP批准ramipril+bisoprolol FDC时，首次将RWE作为关键证据。不过成员国分歧仍存——在相同组合的评审中，部分国家坚持要求传统RCT数据。

经济维度挑战

开发新型FDC需投入约传统药物60%的成本，但缺乏专利保护。波兰研究显示，推广现有双联FDC可使医保年支出减少1230万欧元。采用RWE策略能将研发周期从2-3年缩短至6-12个月，成本仅为RCT的1/10，但监管不确定性仍阻碍投资回报。

讨论与展望

当前亟需在欧盟层面建立RWE标准框架，特别是在抗高血压FDC领域：

1. 1.

   对机理明确的经典组合（如RAS抑制剂+噻嗪类利尿剂）免除冗余RCT

2. 2.

   建立FDC的RWE研究质量规范，包括预设终点、独立委员会监督等

3. 3.

   完善数据保护制度激励VAM创新

结论

RWE为抗高血压FDC开发提供了兼顾科学严谨与商业可行性的新路径。通过优化监管框架，可加速将具有明确临床优势的复方制剂推向市场，最终改善全球10亿高血压患者的治疗结局。