血液DNA甲基化谱在重性抑郁障碍、双相情感障碍和精神分裂症谱系障碍中的跨诊断研究

本研究针对重性抑郁障碍(MDD)、双相情感障碍(BD)和精神分裂症谱系障碍(SSD)患者外周血DNA甲基化(DNAm)特征开展跨诊断分析。研究人员采用甲基化全基因组关联研究(MWAS)技术对德国FOR2107队列881名受试者进行表观遗传学检测，发现诊断相关的甲基化差异位点有限，但证实吸烟行为和BMI等生活方式因素会显著影响表观遗传特征。该研究为理解精神障碍的分子机制提供了新视角，强调在表观遗传研究中控制混杂因素的重要性。

　　

精神疾病领域长期面临诊断边界模糊、生物学标志物缺乏的困境。重性抑郁障碍(Major Depressive Disorder, MDD)、双相情感障碍(Bipolar Disorder, BD)和精神分裂症谱系障碍(Schizophrenia Spectrum Disorders, SSD)作为三种常见精神疾病，不仅临床症状存在重叠，遗传学研究也揭示它们共享部分风险基因。然而，这些疾病在分子层面的共同点和差异仍不清楚。DNA甲基化(DNA methylation, DNAm)作为重要的表观遗传调控机制，能够整合遗传和环境因素，被认为是破解精神疾病复杂性的关键环节。但既往研究多局限于单一疾病，且样本量有限，导致外周血DNAm特征在这些疾病中的诊断价值和生物学意义存在争议。

德国FOR2107研究团队在《Comprehensive Psychiatry》发表的最新研究，首次对这三种精神疾病开展系统性表观遗传学比较。研究人员利用德国FOR2107队列的881名受试者（包括342例MDD、99例BD、101例SSD和339例健康对照），采用Illumina MethylationEPIC芯片进行全基因组DNAm检测。关键技术包括：1）甲基化全基因组关联研究(MWAS)分析诊断相关差异甲基化位点；2）计算甲基化风险评分(Methylation Risk Score, MRS)评估疾病特异性表观遗传特征；3）应用三种表观遗传时钟模型(DNAm Age、DNAm PhenoAge和DNAm GrimAge)检测表观遗传年龄加速；4）整合基因组数据和神经影像数据，分析表观遗传与脑年龄加速的关联。

【MWAS分析】结果显示，在调整吸烟和BMI等混杂因素后，仅发现少量诊断相关的差异甲基化位点(DMPs)。SSD患者中，位于ST3GAL2基因的cg11224906位点甲基化水平显著高于健康对照，该基因编码的唾液酸转移酶与神经发育密切相关。值得注意的是，当不调整生活方式因素时，SSD组显示出更多DMPs，其中28个位点与吸烟或BMI相关MWAS结果重叠，凸显这些因素对表观遗传特征的强烈影响。

【MRS分析】发现精神分裂症甲基化风险评分(SSD MRS)在患者组显著升高，但该关联在调整吸烟和BMI后消失。相比之下，多基因风险评分(PRS)在所有比较中均显示显著差异，且解释的变异量(R²)远高于MRS（SSD PRS ΔR²=0.1064 vs SSD MRS ΔR²=0.0078），提示当前表观遗传标志物的预测效能仍有限。

【表观遗传年龄】分析显示，DNAm GrimAge和DNAm PhenoAge模型检测到SSD患者的表观遗传年龄加速，但该效应在调整细胞组成后消失。三种表观遗传时钟估计的年龄与脑年龄存在高度相关(R≥0.86)，但年龄加速指标间无显著关联，表明外周和中枢神经系统的衰老可能通过不同机制实现。

这项研究的重要意义在于：首次在统一队列中系统比较三种主要精神疾病的表观遗传特征，证明当前外周血DNAm标志物对精神疾病的诊断特异性有限，但揭示了生活方式因素通过表观遗传机制影响精神健康的潜在路径。研究强调未来需要更大样本和更精细的亚型分析，同时开发能区分疾病直接效应和间接效应的统计方法。FOR2107队列产生的多组学数据，为后续探索精神疾病的分子机制提供了宝贵资源。