化学混合物生物活性评估的数学新方法开发：基于ToxCast高通量数据的加和模型验证与应用

这篇研究创新性地利用ToxCast单组分生物活性数据，通过浓度加和（CA）、独立作用（IA）和最效组分（MP）三种模型预测21种二元混合物的转录因子活性，结合Bootstrap重采样和贝叶斯统计框架量化不确定性。结果显示80%预测POD（Points of Departure）在±0.5 log10-μM误差内，90-96%具保护性，为高通量评估真实暴露场景（如PFAS混合物）的潜在风险提供了可操作路径。

　　

Highlight

本研究通过实验验证了利用ToxCast单化学品数据预测混合物生物活性的可行性，开发了整合实验与建模不确定性的创新框架，为真实世界化学共暴露风险评估提供高效解决方案。

方法概述

为建立二元混合物效能的数学预测基准，研究团队首先利用Attagene CIS/TRANS FACTORIAL^TM多维度转录因子检测平台，对21组受消费品暴露启发的二元混合物及其11种单组分进行浓度-响应测试。通过浓度加和（CA）、独立作用（IA）和"最效组分截取"（MP）三种模型，结合Bootstrap重采样和贝叶斯可信区间，系统评估了模型预测与实测数据的吻合度。

可用于混合建模的数据

研究创新性地采用双轨策略：既使用本次实验新生成的单组分数据，也调用ToxCast历史数据库（invitrodb v4.2）的"遗产数据"，以验证不同来源数据对混合物预测的影响。通过R包tcplfit2进行曲线拟合后，利用NHANES暴露数据与预测POD计算生物活性-暴露比（BER），最终以PFAS混合物为案例展示了该方法在风险优先排序中的应用价值。

讨论

该研究首次在高通量尺度证明：当考虑实验和建模不确定性时，80%以上混合物的实测数据落在CA/IA模型95%预测区间内。特别值得注意的是，基于单组分数据预测的混合物POD中，90-96%呈现保护性偏移（即预测值低于实测值），这种"保守预测"特性使该方法特别适合用于化学混合物的早期风险预警。

结论

通过将暴露预测（ExpoCast）与生物活性建模有机结合，本研究建立的框架成功实现了：1）从海量商业化学品中识别优先混合物；2）量化模型预测的不确定性；3）生成可直接支持风险决策的BER指标。这为突破传统"单一化学品"评估范式，发展基于真实暴露场景的混合物风险评估新范式（NAM）提供了关键技术支撑。