综述：激素替代疗法与生育治疗相关黑色素瘤风险的临床指南

这篇综述系统评估了激素替代疗法(HRT)和生育治疗(MAR)与黑色素瘤风险的关联，通过分析现有证据指出：长期口服避孕药(OCs)使用可能轻微增加患病风险，而MAR对黑色素瘤的影响仍存争议。文章强调个体化风险评估的重要性，为临床决策提供循证依据，同时指出雌激素受体(ERα/ERβ)和G蛋白偶联受体(GPER)在黑色素瘤发生中的潜在作用。

　　

黑色素瘤是激素敏感性癌症吗？

全球黑色素瘤发病率持续上升，但性别差异显著：40岁以下女性风险最高，而男性总体死亡率更高。有趣的是，女性患者在所有分期中都表现出更好的预后，这种优势可能与雌激素受体信号通路相关。研究发现，雌激素通过α受体(ERα)和β受体(ERβ)发挥双重作用：ERβ在发育不良痣和早期黑色素瘤中高表达，与肿瘤厚度呈负相关，可能具有抑癌作用；而GPER受体则通过cAMP-PKA-CREB通路调控黑色素生成。实验显示，选择性雌激素调节剂(SERM)如他莫昔芬(TAM)在体外可诱导黑色素瘤细胞凋亡，但临床疗效未达预期，可能与ERα/ERβ比例有关。

避孕疗法与黑色素瘤

关于口服避孕药(OCs)与黑色素瘤风险的争议持续数十年。最新meta分析显示，OCs使用超过5年风险增加21%，尤其见于雌激素优势型制剂。欧洲EPIC研究观察到累积效应——每增加1年使用，风险上升1.12倍。但意大利病例对照研究却显示保护作用，这种矛盾可能源于研究方法的异质性。值得注意的是，15-19岁首次使用OCs的女性风险最高(HR=1.52)，提示青春期激素暴露可能影响黑色素瘤发生。

医学辅助生殖(MAR)与黑色素瘤

MAR技术中，体外受精(IVF)导致的超生理雌激素水平可能通过下调ERβ促进肿瘤进展。丹麦全国性研究(n=1,330,954)发现促生育药物使风险增加14%，而以色列数据显示氯米芬使用者风险升高2.56倍。特别值得注意的是，多次IVF周期(≥3次)与成功妊娠次数呈正相关。对于已确诊患者，回顾性研究(n=498)显示MAR组复发率(37%)与自然妊娠组无差异，但样本量有限。

激素替代疗法(HRT)与黑色素瘤

HRT对黑色素瘤的影响呈现"时间依赖性"特征：丹麦研究显示治疗>5年风险增加28%(RR=1.28)，尤其见于单纯雌激素方案(RR=1.37)。系统综述发现HRT主要增加浅表扩散型(SSM)和恶性雀斑样痣型(LMM)风险，而孕酮可能拮抗雌激素效应——含孕酮的联合方案风险较低(RR=1.23)。中国队列研究(n=14,291)却得出相反结论：雌激素-孕酮组合反而降低风险，这种差异可能与孕酮类型(孕烷衍生物vs睾酮衍生物)有关。

结论

现有证据不支持将黑色素瘤归类为激素敏感性肿瘤，但性别差异和年龄特异性风险模式提示激素环境的影响。临床决策需权衡风险：OCs长期使用(>5年)、特定MAR药物(如氯米芬)和HRT单药治疗可能需要更严格监测。未来研究应关注分子亚型(如ERβ表达水平)与激素治疗的交互作用，为精准医学提供依据。