综述：系统生物学在前列腺癌中的成功与机遇

这篇综述深入探讨了系统生物学（Systems Biology）如何整合多组学（multi-omics）数据与计算模型，揭示前列腺癌（PCa）的分子特征、进化轨迹及治疗策略（如适应性疗法Adaptive Therapy），并指出肿瘤异质性、免疫微环境冷肿瘤（cold tumor）和抑癌基因缺失等挑战。

　　

引言

前列腺癌细胞和肿瘤存在于分子信号网络、局部微环境及个体系统等多个层面。癌症系统生物学旨在研究这些组分的相互作用如何驱动癌症发展、转移和治疗响应。随着多组学技术和单细胞分析的发展，研究者能够更精准地测量肿瘤的分子和细胞组成，而前列腺癌因其高发病率、明确的分子驱动（如雄激素受体信号）和易检测的生物标志物（如PSA），成为系统生物学建模的理想对象。

前列腺癌的分子图谱：抑癌基因缺失与染色体不稳定性

原发性前列腺癌的基因组以结构变异为主，包括ETS家族转录因子（如TMPRSS2-ERG融合）和拷贝数变异（CNAs）。常见的抑癌基因缺失涉及NKX3-1（50%病例）、PTEN（26%）、RB1（34%）和MAP3K7（30%），而扩增区域如8q（含MYC）和7号染色体也频繁出现。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）则表现出更高的AR扩增（50%）和TP53突变（30%）。此外，神经内分泌前列腺癌（NEPC）亚型以AR信号缺失和RB1/PTEN/TP53共缺失为特征。

系统生物学模型解析分子机制

布尔网络和贝叶斯模型被用于模拟前列腺癌的分子互作。例如，Montagud等通过布尔模型预测了NKX3-1缺失与PTEN缺失的协同效应，而Kuipers的贝叶斯网络揭示了SPOP突变与EME2的共现性。这些模型不仅验证了已知驱动事件（如PTEN缺失促侵袭），还提出了新的靶点（如HSP90/PI3K抑制）。

前列腺癌的进化轨迹

全基因组测序（WGS）显示，NKX3-1和RB1缺失、SPOP/ATM突变是早期事件，而PTEN缺失和AR扩增多见于晚期。研究者提出两种进化亚型：经典型（以ERG融合为主）和替代型（以SPOP突变和CHD1缺失为特征）。这些轨迹揭示了肿瘤从原位癌到mCRPC的动态演变。

适应性疗法：计算模型指导临床实践

基于生态学原理的适应性疗法通过动态调整AR信号抑制剂（ARSI）的给药周期（如以PSA水平为指标），显著延长了mCRPC患者的无进展生存期（30.4 vs 14.3个月）。模型预测，维持敏感细胞群的竞争可延缓耐药克隆扩张，这一策略在乳腺癌和黑色素瘤中也在探索。

挑战与未来方向

前列腺癌的肿瘤异质性（如多灶性独立克隆）、免疫微环境抑制（如调节性T细胞主导的“冷肿瘤”）及抑癌基因驱动的多靶点缺失，仍是系统生物学建模的难点。未来需整合空间转录组、类器官模型和免疫微环境分析，以开发个性化治疗策略。

机遇：跨癌种经验借鉴

借鉴乳腺癌的分子分型和免疫治疗的“热肿瘤”转化策略，前列腺癌研究可通过系统建模揭示AR信号旁路机制（如PI3K/AKT激活）和合成致死（如PARP抑制剂联合HR缺陷），推动精准医学发展。

（注：全文严格依据原文缩略，未添加非文献支持内容。）