综述：靶向RET治疗甲状腺髓样癌

这篇综述系统阐述了甲状腺髓样癌（MTC）的靶向治疗进展，重点解析了多激酶抑制剂（MKIs）和选择性RET抑制剂（如selpercatinib、pralsetinib）的临床价值，揭示了RET原癌基因突变（如M918T、V804）在疾病进展中的核心作用，并探讨了耐药机制与未来治疗方向。

　　

引言

甲状腺髓样癌（MTC）是一种罕见的甲状腺恶性肿瘤，占所有甲状腺癌的2-3%。其发病机制与RET原癌基因突变密切相关，约25-65%的MTC患者携带RET突变，其中M918T和C634是最常见的位点。这些突变导致RET酪氨酸激酶持续激活，进而通过MAPK、PI3K等通路促进肿瘤生长。

多激酶抑制剂在晚期MTC治疗中的应用

多激酶抑制剂（MKIs）如卡博替尼（cabozantinib）和凡德他尼（vandetanib）是首批获批用于晚期MTC的靶向药物。EXAM试验显示，卡博替尼显著延长无进展生存期（PFS）至11.2个月，而ZETA试验中凡德他尼的PFS达30.5个月。然而，这些药物因靶点广泛（如VEGFR2、MET）导致高血压、腹泻等不良反应，且对RET V804等耐药突变效果有限。

高选择性RET抑制剂

新一代RET抑制剂如塞普替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）展现出显著优势。LIBRETTO-001试验中，塞普替尼在经治和初治患者中的客观缓解率（ORR）分别达69%和73%，且毒性更低。ARROW试验证实普拉替尼对RET突变（包括V804M/L）的有效性，ORR为60-74%。这些药物通过精准抑制RET，显著改善了疗效和安全性。

耐药机制与未来展望

耐药性仍是挑战，约25-43%患者出现RET G810等溶剂前沿突变，其余则通过RAS/MAPK旁路激活逃逸抑制。目前，针对耐药突变的下一代RET抑制剂（如NCT05241834）和联合策略正在探索中。此外，MKIs在长期疾病控制中仍有价值，如凡德他尼可使42%患者获得长期缓解。

结论

RET靶向治疗彻底改变了晚期MTC的治疗格局。从MKIs到高选择性RET抑制剂，疗效和耐受性逐步优化，但耐药问题亟待解决。未来需通过临床试验探索序贯治疗、联合靶向等策略，以进一步提升患者生存获益。