靶向Src酪氨酸激酶通过N-肉豆蔻酰转移酶1调控增强乳腺癌细胞对放射性碘的摄取

为解决乳腺癌中钠碘同向转运体(NIS)膜定位不足导致的放射性碘(RAI)治疗效率低下问题，研究人员通过揭示Src/PBF/NIS调控通路，发现N-肉豆蔻酰转移酶1(NMT1)抑制剂可显著增强RAI摄取。该研究为改善乳腺癌靶向放疗提供了新策略。

　　

放射性碘治疗在甲状腺癌中已成功应用数十年，但其在乳腺癌中的疗效受限于钠碘同向转运体(NIS)的膜定位不足。尽管70-80%的乳腺癌表达NIS，但功能性膜定位比例低下导致放射性碘摄取(RAIU)效率不佳。这一现象与甲状腺癌中放射性碘抵抗(RAIR)的机制相似，揭示跨癌种的NIS调控共性对开发广谱增效策略具有重要意义。

研究团队采用NanoBiT活细胞蛋白互作、免疫共沉淀、CRISPR-Cas9基因编辑等技术，结合TCGA和GEO数据库分析。关键实验使用MCF-7、MDA-MB-231乳腺癌细胞系和TPC-1甲状腺癌细胞系，通过ATRA/地塞米松诱导内源性NIS表达。

【磷酸化PBF抑制乳腺癌细胞RAIU】

通过构建PBF-Y174A和PBF-EEN突变体，证实Y174磷酸化是PBF抑制NIS功能的关键位点。免疫荧光显示突变体改变NIS内化模式，RAIU实验表明磷酸化缺陷突变体丧失抑制能力。

【Dasatinib通过抑制Src恢复RAIU】

SFK抑制剂PP1和dasatinib均能逆转PBF介导的RAIU抑制，其中dasatinib在1nM剂量即可完全消除PBF-pY174。使用Src-T341I门控突变体证实dasatinib特异性靶向Src。

【Src过表达通过PBF依赖途径抑制RAIU】

在CRISPR-Cas9构建的PBF-KO细胞中，Src过表达不再影响RAIU，证明PBF是Src调控NIS的必要介质。甲状腺癌和乳腺癌细胞中该机制高度保守。

【NMT1抑制通过Src肉豆蔻酰化增强RAIU】

NMT抑制剂(DDD85646)呈剂量依赖性增强RAIU（MDA-MB-231细胞最高提升88%），siRNA敲低Src或PBF均消除该效应。TCGA分析显示高NMT1/Src表达与甲状腺癌复发显著相关。

【临床关联性分析】

乳腺癌TCGA数据显示PBF/Src在HER2⁺和TNBC中高表达，与不良预后相关。甲状腺癌中NMT1/Src高表达患者无病生存期缩短40%，提示该通路与治疗抵抗相关。

这项研究首次阐明NMT1/Src/PBF通路在乳腺癌和甲状腺癌中共同调控NIS功能的分子机制。发现NMT抑制剂通过阻断Src肉豆蔻酰化解除PBF对NIS的抑制，为增强RAI治疗提供了新靶点。特别值得注意的是，该策略对难治性HER2⁺和TNBC可能具有特殊价值。研究不仅揭示了跨癌种的NIS调控共性，还提出了"诱导NIS表达+增强膜定位"的联合治疗范式，为实体瘤的靶向放疗开辟了新途径。论文发表在《Endocrinology, Diabetes and Metabolism Case Reports》，为转化医学研究提供了重要理论基础。