综述：小分子Mcl-1抑制剂或降解剂作为抗癌药物的最新研究进展（2018年至今）

这篇综述系统总结了2018年以来靶向髓系细胞白血病-1（Mcl-1）的小分子抑制剂（按核心骨架分类）和降解剂的研究进展，重点阐述了结构-活性关系（SARs）及与Mcl-1蛋白的共晶结构，为克服肿瘤细胞凋亡抵抗（如化疗耐药）提供了新策略，对开发靶向Bcl-2家族蛋白-蛋白相互作用（PPI）的抗癌药物具有重要指导意义。

　　

引言

当前，癌症的十四大特征中，抵抗细胞凋亡（如凋亡、自噬、坏死）是最具威胁性的特征之一。凋亡通过外源性（死亡受体介导）和内源性（线粒体）通路执行，后者由B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白家族调控。Bcl-2家族分为抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）和促凋亡蛋白（如Bax、Bak、BH3-only蛋白），其平衡决定细胞命运。Mcl-1作为关键成员，在多种血液恶性肿瘤和实体瘤中过表达，与肿瘤进展、预后不良及化疗耐药密切相关，成为抗癌药物研发的热点靶点。

吲哚衍生物

吲哚骨架因其易修饰性被广泛用于设计Mcl-1抑制剂。例如，化合物A通过引入磺酰胺基团显著提升结合亲和力（IC₅₀ < 10 nM），共晶结构显示其与Mcl-1的P2口袋形成氢键网络。SARs分析表明，C-5位卤素取代可增强疏水相互作用，而N-1位烷基化则影响细胞穿透性。

Mcl-1降解剂

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术通过招募E3泛素连接酶（如VHL或CRBN）诱导Mcl-1泛素化降解。例如，化合物B利用泊马度胺作为CRBN配体，在纳摩尔浓度下实现Mcl-1降解，并逆转ABT-199耐药。此外，分子胶类降解剂（如化合物C）通过变构效应直接扰动Mcl-1稳定性，为克服传统抑制剂耐药提供新思路。

结论

靶向Mcl-1的小分子策略（抑制剂/降解剂）在恢复肿瘤细胞凋亡敏感性方面展现出巨大潜力。未来需优化药代动力学特性（如口服生物利用度），并探索与Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的联用方案，以扩大临床适应症。共晶结构解析和SARs研究将持续推动高选择性Mcl-1调控剂的开发。