淫羊藿苷B通过靶向MCOLN1/TRPML1通道阻断自噬流抑制三阴性乳腺癌进展

本研究揭示了传统中药淫羊藿活性成分EKB（Epimedokoreanin B）通过特异性靶向溶酶体钙离子通道MCOLN1/TRPML1，阻断自噬体-溶酶体融合（autophagosome-lysosome fusion），诱导氧化应激（H2O2/O2•-积累）和细胞凋亡，显著抑制三阴性乳腺癌（TNBC）生长和肺转移，并重塑肿瘤免疫微环境（CD8+T细胞/M1巨噬细胞浸润增加），为TNBC治疗提供新型天然药物候选。

　　

Highlight

淫羊藿苷B（EKB）通过靶向MCOLN1/TRPML1通道阻断自噬流抑制三阴性乳腺癌进展

Abstract

三阴性乳腺癌（TNBC）因治疗选择有限而备受关注。本研究首次发现淫羊藿来源的黄酮类化合物EKB能直接结合溶酶体钙离子通道MCOLN1/TRPML1，促进Ca²⁺外流并破坏溶酶体酸化，特异性阻断自噬体-溶酶体融合。这种自噬流（autophagic flux）抑制导致细胞内氧化剂（H₂O₂、O₂•^-等）积累，最终通过氧化应激触发凋亡。分子对接和CETSA实验验证了EKB与靶点的特异性结合。动物实验中，EKB显著抑制原发瘤生长和肺转移，且无系统毒性。有趣的是，EKB还能重塑肿瘤免疫微环境，增加CD8⁺T细胞和M1巨噬细胞浸润。

Discussion

TNBC的恶劣预后亟需新型靶向策略。本研究发现EKB通过"溶酶体钙离子通道-自噬阻断-氧化应激"轴发挥抗癌作用：① 靶向MCOLN1/TRPML1引发溶酶体Ca²⁺紊乱；② 破坏自噬流导致"细胞垃圾"堆积；③ 氧化应激风暴（尤其是线粒体O₂•^-暴增）成为凋亡导火索。更令人振奋的是，EKB还能将"冷肿瘤"变"热"，招募免疫军团（CD8⁺T细胞）围攻癌细胞。

Conclusion

EKB作为天然抗癌剂，通过精准靶向溶酶体"钙离子开关"（MCOLN1/TRPML1），引发连锁反应：自噬阻滞→氧化应激→免疫激活，为TNBC治疗提供"一石三鸟"的新策略。