基因组测序与外显子组测序在遗传诊断中的成本效益比较：一项随机对照试验的微观成本与成本结果分析

本研究针对罕见病诊断成本高昂的问题，通过随机对照试验比较了外显子组测序(ES)和基因组测序(GS)的诊断效率与成本差异。研究人员对329例ES和324例GS三人家系进行微观成本核算，发现GS平均成本(4364加元)显著高于ES(2889加元)，但诊断率无统计学差异(35.9% vs 32.7%)。该研究为精准医学时代选择最优诊断路径提供了重要经济学依据。

　　

在精准医学快速发展的今天，罕见病诊断仍面临巨大挑战。据统计，全球约有3.5亿罕见病患者，平均需要5-7年才能获得准确诊断。传统诊断方法不仅耗时耗力，且成本居高不下。随着高通量测序技术的普及，外显子组测序(Exome Sequencing, ES)和基因组测序(Genome Sequencing, GS)逐渐成为遗传诊断的重要工具。然而，这两种技术在诊断效能和成本效益方面的优劣尚未明确，这直接影响了医疗资源的优化配置和临床决策的制定。

为回答这一关键问题，由Wendy J. Ungar领衔的国际研究团队在《Genetics in Medicine》发表了这项开创性研究。研究人员采用随机对照试验设计，将653个三人家系(先证者加生物学父母)随机分配至ES组(329例)或GS组(324例)。通过精细的微观成本核算方法，全面评估了两种技术的实验室工作流程和测序成本，并比较了其诊断效能差异。

研究采用的关键技术方法包括：1)随机对照试验设计确保组间可比性；2)微观成本分析法精确计算各环节成本；3)标准化的生物信息学流程分析测序数据；4)ACMG(美国医学遗传学与基因组学学会)标准进行变异解读；5)多中心协作确保样本多样性。所有样本均来自加拿大安大略省的转诊中心。

研究结果部分：

目的：明确显示研究旨在比较ES和GS三人家系的成本差异，并从机构支付方角度评估GS每增加一例诊断的增量成本。

方法：详细描述了随机分组方案和微观成本核算方法。特别值得注意的是，研究采用概率模型估计了每类成本，并定义了诊断效能指标——诊断率(检出诊断性或部分诊断性变异的比例)。

结果：数据显示ES平均总成本为2888.79加元(95%CI 2567.72-3492.72)，显著低于GS的4364.02加元(95%CI 3984.94-5013.67)。成本构成分析发现，试剂占ES总成本的34%，而在GS中这一比例高达61%。GS的增量成本为1475.23加元。令人意外的是，诊断率比较显示ES组为35.9%，GS组为32.7%，组间差异无统计学意义(95%CI -0.041-0.104, p=0.397)。

结论：研究得出三个关键发现：首先，GS成本显著高于ES，主要差异来自试剂成本；其次，在当前技术条件下，GS并未显示出预期的诊断优势；最后，该研究为卫生经济学评估提供了精确的成本参数，并提示需要进一步评估GS特有变异类型的临床价值。

这项研究具有多重重要意义：从临床实践角度，为医疗机构选择测序策略提供了成本效益依据；从政策制定角度，为医保支付决策提供了科学参考；从科研发展角度，揭示了当前GS技术的局限性，为下一代测序技术改进指明了方向。特别值得注意的是，研究强调虽然GS在本研究中未显示诊断优势，但随着技术进步和成本下降，其检测结构变异和非编码区变异的独特优势可能改变这一格局。

研究团队特别指出，该结果反映了特定时期(研究开展时)的技术水平，随着生物信息学分析方法的改进和变异解读知识的积累，GS的诊断率有望提升。此外，研究采用的保守诊断标准(仅计数明确致病变异)可能低估了GS在检出意义未明变异(VUS)方面的潜在价值，这些变异可能在未来被重新分类为致病性变异。