冬凌草甲素通过IRE1α-XBP1s-NLRP3通路抑制细胞焦亡缓解硅纳米颗粒诱导的肺纤维化

《International Immunopharmacology》：Oridonin alleviates SiNPs-induced pulmonary fibrosis by inhibiting pyroptosis via IRE1α-XBP1s-NLRP3 pathway

本研究揭示了冬凌草甲素(Ori)通过双重靶向IRE1α和NLRP3，抑制内质网应激(ERS)介导的细胞焦亡(pyroptosis)，从而缓解硅纳米颗粒(SiNPs)诱导的肺纤维化。作者通过体内外实验证实IRE1α-XBP1s-NLRP3轴是ERS激活焦亡的关键通路，为纳米材料毒性防治提供了新靶点。

　　

Highlight

冬凌草甲素(Oridonin)通过IRE1α-XBP1s-NLRP3通路抑制细胞焦亡缓解硅纳米颗粒诱导的肺纤维化

Abstract

目的

冬凌草甲素是从冬凌草中提取的四环二萜类化合物，具有降压、抗氧化和免疫增强等功效。长期暴露于硅纳米颗粒(SiNPs)会引发与内质网应激(ERS)和细胞焦亡(pyroptosis)相关的肺纤维化，但SiNPs与焦亡的相互作用尚未见报道。本研究旨在探索冬凌草甲素的抗纤维化机制。

方法

通过SiNPs诱导的小鼠肺纤维化模型评估冬凌草甲素的抗纤维化和抗焦亡作用。采用永生化小鼠肺泡巨噬细胞系MH-S进行体外机制研究。

结果

体内外实验均观察到ERS和焦亡现象。网络药理学分析锁定IRE1α和NLRP3为冬凌草甲素潜在靶点。实验证实冬凌草甲素能显著减轻SiNPs诱导的ERS、焦亡和肺纤维化。使用IRE1α抑制剂4μ8c和NLRP3抑制剂MCC950证明，IRE1α介导的ERS直接激活NLRP3依赖性焦亡。

结论

ERS通过IRE1α-XBP1s-NLRP3轴激活焦亡，而冬凌草甲素通过双重靶向作用抑制该过程。

Introduction

硅纳米颗粒(SiNPs)作为全球产量第二的纳米材料(年产量>150万吨)，广泛应用于食品添加剂、药物递送等领域，但其引发的ERS和焦亡在肺纤维化中的作用机制尚不明确。肺纤维化以肺泡结构重塑和胶原沉积为特征，巨噬细胞驱动的焦亡通过NLRP3炎症小体激活caspase-1，切割GSDMD产生穿孔效应，释放IL-1β/IL-18加剧炎症。ERS通过IRE1α剪切Xbp1 mRNA产生XBP1s转录因子，与NLRP3激活密切相关。冬凌草甲素作为传统中药活性成分，其抗SiNPs肺纤维化作用尚未被探索。

Section snippets

主要试剂

实验所用SiNPs(粒径<100 nm)、冬凌草甲素(Ori)、MCC950(NLRP3抑制剂)和4μ8c(IRE1α抑制剂)均购自知名供应商。

关键发现

小鼠模型显示SiNPs剂量依赖性诱导ERS标志物(GRP78、p-IRE1α)和焦亡相关蛋白(NLRP3、caspase-1、GSDMD-NT)上调。体外实验证实Ori能降低ERS和焦亡指标，这种保护作用被IRE1α/NLRP3抑制剂模拟。机制上，XBP1s作为IRE1α下游转录因子，直接结合NLRP3启动子区激活其表达。

讨论

本研究首次阐明：1) SiNPs通过IRE1α-XBP1s-NLRP3轴触发ERS依赖性焦亡；2) Ori通过"双靶点刹车"机制同时抑制IRE1α和NLRP3，好比同时踩下汽车的双踏板；3) 为纳米颗粒毒性防治提供了"ERS-焦亡"调控新视角。