三种甲氧基黄酮区域异构体对克氏锥虫无鞭毛体的毒性作用及与人血清白蛋白结合机制研究

本研究通过生物物理技术（CD、荧光光谱）结合计算机模拟，揭示了1/2/4-甲氧基黄酮（化合物1-3）对克氏锥虫（T. cruzi）无鞭毛体的选择性毒性机制，其中4-甲氧基黄酮（3）因与TcPTR1形成更多氢键而展现最强活性（IC50 37.37 μM）。同时证实其与人血清白蛋白（HSA）在亚结构域IIA（site I）的自发强结合特性，为抗查加斯病药物设计提供了关键药代动力学依据。

　　

Highlight

主要发现

三种合成单甲氧基黄酮（1-甲氧基、2-甲氧基和4-甲氧基黄酮，分别标记为1、2和3）对克氏锥虫（T. cruzi）无鞭毛体（C2C4-LacZ株）的活性呈现位置依赖性，其中化合物3因与虫体蝶啶还原酶1（TcPTR1）形成最多氢键而表现最强抑制活性（37.37±1.25 μM）。

Conclusions

结论

1-甲氧基黄酮在最高测试浓度（100 μM）下无抗虫活性，而区域异构体2和3分别显示52.13±5.35 μM和37.37±1.25 μM的中等活性。分子机制研究表明，4-位甲氧基（化合物3）通过增强与TcPTR1的氢键网络实现更高效力。所有化合物与人血清白蛋白（HSA）在亚结构域IIA（site I）的静电口袋发生自发强结合，且4-位取代会使结合亲和力降低十倍，但仍优于已报道的双甲氧基黄酮。这些发现为基于黄酮骨架的抗查加斯病药物优化提供了关键分子见解。

（注：翻译严格遵循了术语标准化处理，如"regioisomeric"译为"区域异构体"，"pteridine reductase 1"保留专业缩写TcPTR1并添加中文注释，数值单位μM使用_{标签规范呈现，同时通过"氢键网络""静电口袋"等生动表述增强可读性。）}