天然MEK抑制剂Fraxetin通过调控MEK/ERK通路抑制类风湿性关节炎（RA）的机制与治疗潜力

【编辑推荐】本研究首次揭示天然产物Fraxetin作为新型MEK抑制剂，通过抑制MAPK信号通路中MEK/ERK的活化，显著缓解胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠的关节炎症与骨破坏，并有效抑制TNFα诱导的滑膜成纤维细胞（FLSs）增殖、迁移及炎性因子（IL-1β/IL-6/TNFα）分泌，为类风湿性关节炎（RA）的靶向治疗提供低毒性候选药物。

　　

Highlight

本研究首次证实天然产物Fraxetin可能作为一种新型、低毒性的MEK抑制剂，通过调控RAF-MEK-ERK通路发挥抗类风湿性关节炎（RA）作用。

The effect of fraxetin on the activation of MAPK signaling pathways

通过生物信息学分析预测Fraxetin与RA的15个共同靶点，KEGG富集显示其显著关联MAPK通路。Western blot和细胞热位移实验（CETSA）证实Fraxetin直接结合MEK1/2，抑制其磷酸化及下游ERK1/2活化，效果与经典MEK抑制剂PD98059相当。

Discussion

尽管靶向MAPK通路的小分子抑制剂（如p38抑制剂VX-702）在RA动物模型中表现优异，但临床试验中因毒副作用受阻。Fraxetin凭借其天然来源特性，展现出更优的安全性，为克服现有MEK抑制剂临床转化瓶颈提供新思路。

Conclusion

Fraxetin作为首个被报道的天然MEK抑制剂，通过抑制滑膜炎症反应和骨破坏，展现出治疗RA的广阔前景，为开发替代疗法开辟新途径。