综述：慢性阻塞性肺病中的致病细胞：气道重塑、免疫失调机制及治疗意义

这篇综述系统阐述了慢性阻塞性肺病（COPD）中关键病理细胞（包括气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞及免疫炎症细胞）的异常修复、蛋白酶-抗蛋白酶失衡和免疫炎症放大三大核心机制，重点揭示了细胞衰老（SASP）、代谢重编程、细胞外囊泡（EVs）介导的miRNA传递等新型分子机制，为COPD的靶向治疗提供了潜在干预策略（如p53/p21WAF1/CIP1通路调节剂、MMP-12抑制剂和BAFF中和剂）。

　　

气道上皮细胞在COPD中的病理改变

气道上皮细胞作为呼吸道第一道屏障，在COPD中呈现纤毛细胞减少、杯状细胞增生等结构异常。香烟烟雾（CS）诱导的氧化应激通过ROS过量产生激活p53/p21^WAF1/CIP1通路，导致细胞早衰并分泌衰老相关分泌表型（SASP）促炎因子（如IL-6、CXCL8）。值得注意的是，上皮-间质转化（EMT）过程中E-钙黏蛋白下降50%而波形蛋白上调，直接促进气道纤维化。

成纤维细胞的异常活化

肺成纤维细胞通过分泌过量胶原和蛋白聚糖（如多功能蛋白聚糖versican增加50%）驱动ECM沉积。表观遗传调控异常是关键机制——miR-146a-5p启动子区CpG岛甲基化（DNMT1/3A介导）和HDAC1介导的组蛋白去乙酰化共同抑制其表达，导致IL-1α/IL-8炎症轴持续激活。

内皮细胞功能紊乱

COPD患者肺血管内皮标志物CD31和VEGFA表达显著降低，而平滑肌肌动蛋白（SMA）增加，提示毛细血管重塑。缺氧诱导因子HIF-2α调控障碍加剧肺动脉高压，内皮祖细胞数量减少更阻碍修复过程。

免疫细胞网络失衡

巨噬细胞呈现线粒体功能障碍（ATP合成减少30%）和吞噬缺陷（对流感嗜血杆菌清除率下降40%）。中性粒细胞通过NETosis释放弹性蛋白酶（NE）和MMP-12，其NETs水平与疾病严重度正相关。T细胞亚群失衡表现为Th17/Treg比值升高2倍，而Breg细胞IL-10分泌缺陷进一步恶化免疫稳态。

细胞外囊泡的致病作用

EVs携带的miR-21通过pVHL/HIF-1α通路促进成纤维细胞活化，miR-125a-5p则通过TLR4/NF-κB使巨噬细胞向M1型极化。临床数据显示miR-210与自噬标志物ATG7表达呈负相关（r=-0.581），提示EVs可作为潜在生物标志物。

治疗展望

靶向干预策略包括：senolytics清除衰老细胞、MMP-12抑制剂（AZD1236）减轻肺气肿、BAFF抗体改善淋巴滤泡增生。恢复Treg功能（如IL-10诱导）和调控EVs介导的细胞间通讯成为突破方向。