单细胞技术驱动癌症免疫治疗研究：科学计量学视角下的趋势解析与精准医疗突破

这篇综述通过科学计量学方法系统分析了单细胞技术（scRNA-seq/scATAC-seq）在肿瘤免疫治疗领域的研究趋势。研究基于Web of Science核心合集4856篇文献，揭示中美两国主导该领域发展，热点聚焦肿瘤微环境（TME）异质性、T细胞耗竭（CD8+ T cell exhaustion）及空间转录组学（spatial transcriptomics）等方向，为精准免疫治疗（PD-1/CTLA-4抑制剂）提供技术路线图。

　　

引言：癌症免疫治疗的革命与挑战

癌症免疫治疗凭借其特异性强、副作用小和诱导免疫记忆等优势，已成为肿瘤治疗的重要策略。然而临床应用中仍面临原发性耐药、获得性抵抗和免疫相关不良事件（irAEs）等挑战。单细胞分析技术（如10x Genomics平台）的快速发展，为解析免疫治疗机制、发现生物标志物和优化个体化策略提供了创新工具。

材料与方法：科学计量学框架构建

研究基于Web of Science核心合集（WOSCC）系统检索1998-2025年间4856篇文献，运用Bibliometrix、CiteSpace等工具进行量化分析。数据涵盖37,912位作者、22,517家机构的产出，采用全计数法进行国家/地区归属，并整合LLR算法与llama3 8B模型增强聚类解释性。

全球研究格局与学术影响力

• 国家贡献：中国（3100篇）和美国（1290篇）占总发文量73.46%，但美国篇均引用（58.1次）显著高于中国（14.7次）

• 机构表现：复旦大学（158篇）、哈佛医学院（32篇）和Dana-Farber癌症中心（32篇）为核心研究机构

• 技术演进：2016年后年增长率达25.14%，2024年达峰值，空间转录组学相关研究近三年增长283.2%

关键研究发现与热点领域

1. 1.

   肿瘤微环境解析

   单细胞测序揭示TME中CD8⁺ T细胞、Tregs和M1/M2巨噬细胞的动态互作。如Zheng等通过scRNA-seq发现肝癌中LAMP3⁺树突状细胞和VEGF⁺巨噬细胞的免疫调节作用。

2. 2.

   免疫治疗耐药机制

   聚类分析显示"T细胞耗竭"（Cluster #11）与PD-1抑制剂响应相关。Sade-Feldman研究证实非响应者存在TIGIT⁺TIM3⁺耗竭T细胞亚群。

3. 3.

   技术革新路径

   • 萌芽期（2009前）：SMART-seq技术奠基

   • 发展期（2010-2015）：Fluidigm C1实现单细胞捕获

   • 成熟期（2016-2019）：10x Chromium平台标准化

   • 临床转化期（2020-）：CITE-seq整合蛋白组学

前沿方向与临床转化

1. 1.

   多组学整合

   scATAC-seq联合CITE-seq揭示表观遗传调控，如Newman开发的CIBERSORTx算法实现细胞类型反卷积。

2. 2.

   人工智能应用

   深度学习模型（如Ma等构建的B细胞图谱）预测免疫治疗响应，AUC值达0.82-0.91。

3. 3.

   标准化挑战

   目前仅23%研究遵循MIAME标准，需建立跨中心质控体系。

讨论：机遇与挑战并存

尽管单细胞技术已揭示TME中VEGFR2⁺内皮细胞与CD8⁺ T细胞的空间共定位等机制，但仍存在样本处理标准化不足（仅17%研究报告冻存方案）、数据分析复杂度高（Seurat流程需16GB内存）等瓶颈。未来需加强纵向采样（＞3个时间点）和前瞻性临床试验设计。

结论：迈向精准免疫治疗新时代

单细胞技术正重塑癌症免疫治疗研究范式。通过构建LAG3⁺CTLA4⁺双阳性T细胞图谱、开发HSPA6⁺巨噬细胞预后模型等创新，为个体化治疗提供分子基础。在"一带一路"倡议推动下，中美欧三极研究格局将持续深化国际合作，加速临床转化进程。