糖复合物疫苗中佐剂对蛋白质与多糖抗原B细胞应答的差异性调控机制研究

这篇研究揭示了不同佐剂（AS01/AS03/AS04/AS37/Alum）对糖复合物疫苗中多糖（CP5/8-TT）与蛋白抗原（HlaH35L）B细胞应答的差异化调控。通过小鼠模型证实AS03能显著增强多糖特异性抗体亲和力成熟，促进生发中心（GC）反应和记忆B细胞（MBC）扩增，为抗金黄色葡萄球菌（SA）疫苗开发提供关键佐剂选择依据。

　　

背景与方法

糖复合物疫苗通过将细菌荚膜多糖（CP）与载体蛋白（如破伤风类毒素TT）结合，诱导T细胞依赖性免疫应答。研究采用含金黄色葡萄球菌（SA）CP5/8-TT和突变型α-溶血素（HlaH35L）的三组分模型疫苗，对比AS01（含MPL和QS-21的脂质体）、AS03（α-生育酚油包水乳液）、AS04（MPL吸附铝盐）、AS37（TLR7激动剂）和Alum对B细胞应答的影响。

关键发现

1. 1.

   抗体应答差异

   • •

     所有AS佐剂均显著提升CP5/8特异性IgG效价（较Alum高4-130倍），但对Hla蛋白的增强作用有限

   • •

     AS03组在第二次免疫后CP8抗体几何平均滴度（GMT）达非佐剂组的130倍，且高亲和力抗体比例（Avidity Index）持续25周

2. 2.

   B细胞动力学

   • •

     局部反应：AS03在引流淋巴结（dLN）诱导最强GC B细胞扩增（CP5特异性细胞数达234个/百万）

   • •

     系统反应：脾脏中AS03组CP8特异性记忆B细胞（CD73⁺CD80⁺）较基线增长11倍

   • •

     骨髓长寿命浆细胞（LLPC）在AS03组较其他佐剂多2-4倍

3. 3.

   佐剂作用机制

   • •

     AS03通过内质网应激传感器IRE1α激活髓系细胞，促进APC呈递和Tfh细胞应答

   • •

     载体蛋白TT介导的GC反应质量提升是亲和力成熟的关键

讨论与意义

该研究首次系统比较AS佐剂对糖复合物疫苗的调控特征：

1. 1.

   时序需求：AS03需两次免疫才能建立持久高亲和力抗体

2. 2.

   抗原特异性：多糖应答更依赖佐剂增强，而蛋白抗原（Hla）本身具有强免疫原性

3. 3.

   转化价值：AS03已用于流感/新冠疫苗，其促进GC反应的特点可克服老年群体免疫衰老

局限性包括未评估Tfh细胞直接证据，且小鼠TLR通路与人存在物种差异。研究为针对抗菌素耐药性（AMR）的SA疫苗开发提供了关键佐剂选择策略。