综述：微生物代谢物短链脂肪酸、紧密连接、间隙连接与生殖功能的研究

这篇综述系统阐述了肠道微生物代谢物短链脂肪酸（SCFAs）通过调控紧密连接（CLDNs）和间隙连接（CX43/CX37）蛋白影响肠道屏障与蠕动，并延伸至生殖系统（如血-睾屏障、卵泡屏障）的分子机制，为多囊卵巢综合征（PCOS）和卵巢早衰（POI）等生殖障碍的发病机制提供了新视角。

　　

1 引言

肠道作为人体最大微生态系统，其微生物代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）通过“肠-远端器官轴”调控全身生理功能。SCFAs（如乙酸、丙酸、丁酸）不仅通过调节紧密连接蛋白（CLDN1/3/11）维持肠道屏障完整性，还通过间隙连接蛋白（CX43）影响肠道蠕动。这些机制在生殖系统中同样关键——卵巢卵泡屏障、子宫内膜屏障和血-睾屏障的形成均依赖类似蛋白网络。

2 SCFAs的合成与分布

SCFAs由肠道菌群发酵膳食纤维产生，结肠中浓度最高（70–140 mM），其中乙酸、丙酸、丁酸占比超95%。未被吸收的SCFAs通过门静脉进入循环系统，在卵巢卵泡液（约150 μmol/L）和睾丸等生殖器官中检测到其存在，提示其可能参与生殖调控。

3 SCFAs对肠道功能的影响

3.1 肠道屏障

丁酸通过稳定缺氧诱导因子（HIF-1）上调CLDN1表达，降低肠道通透性；同时抑制促渗透蛋白CLDN2，增强黏液层防御。但高浓度（>50 mM）可能破坏屏障，呈现剂量依赖性。

3.2 肠道蠕动

SCFAs通过调控Cajal细胞中的CX43介导钙信号，促进结肠收缩。动物模型中，丁酸（5 mM）可缓解便秘，而菌群失调会导致CX43表达下降，引发动力障碍。

4 生殖器官中的连接蛋白

4.1 卵巢

CX43和CX37构成的间隙连接是卵母细胞-颗粒细胞代谢耦合的关键，缺失会导致卵泡发育停滞。CLDN4敲除则阻碍卵泡形成，提示紧密连接参与卵泡屏障构建。

4.2 子宫

子宫内膜CLDN3/4动态变化与胚胎植入率相关。CX26在着床期表达上调，而CX43抑制子宫收缩，防止早产。

4.3 睾丸

CLDN11缺失会破坏血-睾屏障，导致不育；CX43则通过支持细胞网络同步生精过程。无菌小鼠的睾丸屏障缺陷可通过丁酸干预修复，暗示菌群-SCFAs轴的重要性。

5 SCFAs失衡与生殖疾病

5.1 多囊卵巢综合征（PCOS）

PCOS患者肠道菌群紊乱，丁酸产生菌（如Faecalibacterium）减少，伴随CX43表达下降和卵母细胞成熟障碍。补充双歧杆菌可提升SCFAs水平，改善排卵功能。

5.2 卵巢早衰（POI）

POI患者存在肠屏障损伤，粪菌移植通过增加SCFAs缓解卵巢储备下降。

5.3 男性生殖健康

高脂饮食和农药残留会减少SCFAs产生菌（如Parabacteroides），破坏血-睾屏障结构，导致精子质量下降。

6 总结

环境因素（如饮食、抗生素）通过改变菌群-SCFAs轴，系统性影响连接蛋白表达，进而干扰生殖功能。未来研究需聚焦SCFAs对生殖屏障的精准调控，为不孕不育治疗提供新靶点。