长期接触生漆与家族性慢性粒-单核细胞白血病的关联：多发性TET2基因突变的作用机制

这篇研究首次报道了与生漆长期接触相关的家族性慢性粒-单核细胞白血病（CMML）病例，通过全外显子测序（WES）发现患者存在多发性TET2基因突变（无ASXL1突变），且对去甲基化药物（HMA）或羟基脲治疗敏感，揭示了环境暴露（生漆中漆酚）与CMML发病的潜在关联，为家族性血液肿瘤的病因学研究提供了新视角。

　　

背景

慢性粒-单核细胞白血病（CMML）是一种罕见的髓系肿瘤，环境因素对其发病的影响尚不明确。本研究首次报道一对非近亲夫妇在长期接触生漆40余年后相继罹患CMML的家族性病例，提示生漆中的主要成分漆酚（urushiol）可能是潜在致病因子。

病例报告

病例1为75岁女性，外周血显示白细胞增多（26.15×10⁹/L）、单核细胞比例升高（24.2%）及严重血小板减少（10×10⁹/L），骨髓检查确诊为增殖型CMML（MP-CMML）。其丈夫（病例2）在2年后同样出现CMML，表现为白细胞34.43×10⁹/L和单核细胞绝对值12.36×10⁹/L。两人均从事生漆生产工作40年，期间反复发生接触性皮炎。

分子特征

全外显子测序揭示：

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  病例1存在TET2双突变（c.3803+1G>A和c.3965T>C）及RUNX1截短突变（c.928del），变异等位基因频率（VAF）42.3%-46.6%。

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  病例2携带TET2双突变（c.1836_1837insG和c.4134T>A）及NRAS激活突变（c.35G>T），VAF 44%-48%。

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  对照散发病例则显示ASXL1突变伴TET2单突变（VAF 84.1%），提示家族性病例的TET2多突变可能与环境暴露相关。

治疗反应

两名家族性患者对去甲基化药物（azacitidine）或羟基脲治疗敏感，其中病例1经4个周期达到血液学完全缓解。而ASXL1突变的散发病例对治疗耐受性差，印证了TET2多突变/ASXL1野生型患者的预后优势。

讨论

生漆中的漆酚（含邻苯二酚衍生物）可能通过以下机制促发CMML：

1. 1.

   长期刺激单核系统导致克隆性增殖；

2. 2.

   直接诱导TET2基因损伤，其双突变特征与CMML克隆演化模型相符；

3. 3.

   通过表观遗传调控（DNA甲基化异常）驱动单核细胞分化障碍。

结论

该研究首次提出生漆暴露与家族性CMML的关联性，多发性TET2突变（无ASXL1突变）可作为治疗敏感性标志物，为环境-基因互作致瘤机制提供了新证据。