从代谢流分析到自包含细胞模型：系统生物学中质量守恒与热力学约束的数学框架

这篇综述系统阐述了从经典代谢流分析(FBA)到自包含细胞模型的建模方法演进，重点探讨了质量守恒定律和热力学约束在生物化学网络建模中的关键作用。作者通过典型案例分析，详细介绍了如何将热力学参数(如ΔG)整合到代谢网络模型中，并提出了解决循环通量问题的创新算法。文章特别强调了(μ)生长速率与代谢通量(ri)的定量关系，为系统生物学研究和代谢工程应用提供了重要理论工具。

　　

2 案例研究

2.1 生化反应系统中的质量平衡

所有确定性模型的核心特征是质量守恒，这在单个生化反应和整个细胞模型中均适用。质量守恒通过化学计量矩阵(N)实现，其维度为l×q（l为化合物数量，q为反应数量）。关键方程N·r=0描述了稳态下的代谢通量分布，其中r代表反应速率向量。值得注意的是，生长速率μ作为稀释项出现在质量平衡方程中，其定义为生物量随时间的变化率。

2.2 无生物量流出的通量模型

通过简化网络示例，文章展示了如何利用线性规划求解通量分布。当反应数量超过化合物数量时，解空间呈现无限多解。此时需要引入目标函数（如最大化特定反应速率或最小化总通量和）来获得生理相关解。典型案例显示，不同目标函数会导致显著不同的通量分布，这强调了目标函数选择在模型构建中的重要性。

2.2.1 热力学约束

热力学分析通过吉布斯自由能(ΔG)为通量分布引入关键约束。对于单个反应，ΔG=ΔG^0'+RTln(Q/Keq)，其中Keq是平衡常数。在网络层面，循环反应必须满足ΔG₂+2ΔG₃=ΔG₄等约束条件。作者提出了整数规划方法，通过二元变量(z_i)确保通量方向与热力学可行性一致。

2.2.2 网络热力学

在复杂网络中，热力学约束表现为K^T·ΔG=0，其中K是化学计量矩阵的零空间。这一条件防止了热力学不可行的循环通量。最大最小驱动力(MDF)方法被提出用于优化网络中的能量分布，确保所有反应的ΔG与通量方向一致。典型案例分析表明，引入热力学约束后，原先可行的通量分布可能变得不可行。

2.3 含生物量流出的通量模型

在标准FBA中，生物量合成被简化为伪反应，汇总了所有前体需求。文章对比了两种建模方法：单生物量反应模型和包含蛋白质、RNA、DNA等大分子单元的详细模型。关键方程r_syn=μc_X建立了合成速率与生长速率的关系。

通过多目标优化方法，文章展示了如何在最大化生长速率和最小化代谢负担之间寻找平衡。帕累托前沿分析揭示了目标函数之间的权衡关系。热力学约束的引入显著改变了最优解的空间分布，证明了整合热力学原理对构建生理相关模型的重要性。

总之，这篇文章系统性地建立了从基础质量平衡到复杂热力学约束的建模框架，为构建更真实的细胞模型提供了重要方法论。通过数学严谨性和生物物理原理的结合，作者展示了如何将抽象的数学模型转化为可解决实际生物学问题的有力工具。