乳酸通过TET2介导的糖皮质激素诱导激酶1去甲基化调控髓系来源抑制细胞功能促进肺癌进展的机制研究

本研究揭示了乳酸通过表观遗传调控机制增强髓系来源抑制细胞（MDSCs）免疫抑制功能的新机制。作者发现肿瘤微环境（TME）中积累的乳酸通过上调Ten-Eleven-Translocation-2（TET2）表达，促进血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）启动子区去甲基化，从而增强MDSCs对CD4+ T细胞的抑制作用。该研究为靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗提供了新靶点。

　　

1 引言

髓系来源抑制细胞（MDSCs）作为肿瘤微环境（TME）中关键的免疫抑制群体，其功能调控机制备受关注。研究团队前期发现，肿瘤组织来源的MDSCs（T-MDSCs）比脾脏来源的MDSCs（SP-MDSCs）具有更强的免疫抑制能力，这种差异与TME中乳酸积累密切相关。乳酸作为Warburg效应的主要代谢产物，不仅能促进肿瘤血管生成和转移，还能通过调控巨噬细胞M2极化、树突细胞成熟等途径建立免疫抑制微环境。然而，乳酸调控MDSCs功能的具体分子机制尚未阐明。

2 材料与方法

研究采用Lewis肺癌细胞（LCC）构建小鼠皮下移植瘤模型，通过免疫磁珠分选MDSCs。实验设计包含转录组测序、Western blot、染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）等技术，重点检测了SGK1甲基化水平（MSP/BSP）、TET2结合活性等关键指标。体外实验设置乳酸处理组（10 μM）、pH 6.7酸性对照组等，采用GSK650394（SGK1抑制剂）和FX-11（LDHA抑制剂）进行功能验证。

3 结果

3.1 组织异质性分析

T-MDSCs表现出更强的免疫抑制特性：与SP-MDSCs相比，其抑制CD4⁺ T细胞增殖的能力提升2.1倍（p<0.01），精氨酸酶1（Arg-1）活性和活性氧（ROS）水平分别增加68%和45%。肿瘤条件培养基（TCCM）处理可重现这种功能增强，提示TME中存在特异性调控因子。

3.2 乳酸的核心作用

乳酸处理使MDSCs的葡萄糖摄取量增加3.2倍，同时上调HK2、LDHA等糖酵解关键酶表达。功能上，乳酸使MDSCs对CD4⁺ T细胞的抑制率从32%升至71%，并显著降低CD86/MHC II等成熟标志物表达，维持其未分化状态。

3.3 SGK1的表观遗传调控

转录组分析发现SGK1在乳酸组表达上调4.8倍（p<0.001）。机制上：

• •

  BSP显示乳酸使SGK1启动子区甲基化水平降低42%

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  ChIP证实TET2与SGK1启动子直接结合，结合强度在乳酸刺激后增强2.3倍

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  TET2敲除使SGK1甲基化恢复，导致Arg-1活性下降57%（p<0.01）

3.4 体内治疗效果

在移植瘤模型中，TET2沉默的MDSCs使肿瘤体积缩小62%（p<0.05），重量减轻55%，证实该通路在肿瘤进展中的关键作用。

4 讨论

本研究首次揭示乳酸-TET2-SGK1轴在MDSCs功能调控中的核心地位：

1. 1.

   代谢重编程：乳酸通过增强糖酵解为MDSCs提供能量支持

2. 2.

   表观调控：TET2介导的SGK1去甲基化是其功能增强的表观遗传基础

3. 3.

   治疗潜力：针对该通路的干预（如TET2激活剂、SGK1抑制剂）可能逆转TME免疫抑制

5 结论

尽管皮下模型存在微环境模拟的局限性，但本研究为理解代谢-表观遗传-免疫调控网络提供了新视角。未来需在原发性肺癌模型中进行验证，并探索TET2突变/5hmC标志物与临床疗效的关联，推动靶向治疗方案的转化研究。