综述：靶向Wnt驱动的癌症代谢适应：整合糖酵解、谷氨酰胺分解、IDO1介导的免疫逃逸及治疗递送策略

这篇前沿综述系统探讨了Wnt信号通路通过调控糖酵解（Warburg效应）、谷氨酰胺分解和巨胞饮作用驱动肿瘤代谢重编程的分子机制，揭示了其与IDO1介导的免疫逃逸的协同作用，并创新性提出基于纳米载体（LNPs/外泌体）的联合靶向策略，为克服Wnt驱动恶性肿瘤的代谢可塑性提供全新治疗范式。

　　

Wnt信号通路作为进化保守的调控网络，在肿瘤代谢重编程中扮演核心角色。异常激活的Wnt通路通过β-catenin依赖和非依赖机制，驱动癌细胞从氧化磷酸化向有氧糖酵解（Warburg效应）转变，其特征是上调丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）、乳酸脱氢酶A（LDHA）和单羧酸转运蛋白（MCT-1）等关键效应分子。这种代谢转变不仅满足能量需求，更为生物合成提供前体物质，支持肿瘤快速增殖。

在糖酵解亢进的同时，Wnt驱动肿瘤展现出对谷氨酰胺分解的依赖性。谷氨酰胺酶（GLS）将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（α-KG），补充三羧酸循环中间体并维持氧化还原平衡。值得注意的是，KRAS突变型结直肠癌中，SLC25A22介导的谷氨酸转运通过琥珀酸积累激活Wnt通路，形成正反馈循环。这种代谢灵活性使肿瘤在营养匮乏条件下仍能存活。

巨胞饮作用作为第三大代谢适应策略，在Wnt激活的肿瘤中尤为显著。通过Rac1/mTORC2介导的肌动蛋白重构，癌细胞可吞噬胞外蛋白并在溶酶体降解为氨基酸。该过程与经典Wnt/β-catenin信号协同，支持肿瘤在缺氧微环境中的生存。近期研究发现，巨胞饮抑制剂EIPA与糖酵解阻断剂联用可显著抑制肿瘤生长。

Wnt5a-IDO1轴的发现揭示了代谢与免疫的深刻联系。Wnt5a通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）促进色氨酸分解为犬尿氨酸，不仅抑制细胞毒性T细胞功能，还通过代谢压力进一步激活谷氨酰胺分解。这种双重作用使Wnt高活性肿瘤对PD-1/CTLA-4抑制剂产生耐药。

针对上述机制，前沿治疗策略聚焦于纳米载体介导的联合干预：

1）脂质纳米粒（LNPs）共递送LDHA siRNA与IDO1抑制剂Epacadostat

2）白蛋白包裹的CB-839纳米粒靶向肿瘤巨胞饮作用

3）pH响应型水凝胶局部缓释Wnt抑制剂PRI-724

这些创新递送系统通过增强肿瘤靶向性和降低系统毒性，为突破治疗瓶颈提供可能。

未来研究需解决三个关键问题：如何优化代谢-免疫双重抑制的给药时序？能否开发Wnt活性特异的纳米载体靶向配体？哪些生物标志物可预测治疗响应？随着单细胞代谢组学与纳米技术的融合，针对Wnt驱动肿瘤的精准代谢干预时代正在到来。