综述：镰状细胞病：病理生理学、临床特征及基因治疗进展解析

这篇综述系统阐述了镰状细胞病（SCD）的分子机制（HbS聚合、BCL11A调控）及基因治疗突破，重点分析了CRISPR/Cas9基因编辑（靶向β-珠蛋白基因HBB和HbF抑制因子）、LVV载体技术及临床转化挑战，为根治性疗法提供循证依据。

　　

镰状细胞病（SCD）是一种由β-珠蛋白基因（HBB）单点突变（GAG→GTG）引发的遗传性血液疾病，其特征是血红蛋白S（HbS）在脱氧状态下聚合，导致红细胞镰变和血管闭塞。病理机制涉及血红蛋白四聚体结构异常、氧化应激及一氧化氮代谢紊乱，进而引发多器官缺血损伤。

临床特征与分型

SCD临床表现具有高度异质性，包括HbSS（最常见且最严重）、HbSC和HbS/β-地中海贫血等亚型。典型症状在婴儿期HbF下降后显现，表现为血管闭塞危象（VOC）、慢性溶血性贫血和感染易感性。并发症涵盖卒中（脑血管闭塞风险增加）、阴茎异常勃起（33%患者经历）及胆石症（慢性溶血导致高胆红素血症）。

现有治疗瓶颈

传统疗法以支持治疗为主：羟基脲（HU）通过诱导HbF表达缓解症状，但无法根治；异体造血干细胞移植（HSCT）受限于供体匹配和移植物抗宿主病（GVHD）。近年来，L-谷氨酰胺、克里扎尼珠单抗等新型药物获批，但仅能延缓疾病进展。

基因治疗突破

1. 1.

   基因添加策略：慢病毒载体（LVV）介导的β^AS3-珠蛋白基因转导自体CD34⁺造血干细胞（HSPCs），临床试验显示HbAT87Q表达可降低50%以上HbS水平。

2. 2.

   基因编辑技术：

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     CRISPR/Cas9靶向修复：通过同源定向修复（HDR）将HBB突变位点纠正为野生型，或引入遗传性胎儿血红蛋白持续症（HPFH）相关13-nt缺失增强HbF表达。

   • •

     BCL11A调控：破坏红细胞特异性增强子（+58位点GATA1结合域）可使HbF水平提升至40%以上，Vertex/CRISPR Therapeutics的CTX001临床试验已证实其临床效益。

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     碱基编辑技术：A3A-BE3编辑器精准修饰BCL11A增强子，避免双链断裂（DSB）风险，但长期安全性需验证。

技术挑战与展望

当前基因疗法仍面临毒性预处理方案、潜在插入突变（LVV整合偏好性）及高昂成本（Casgevy^?定价220万美元）等限制。未来方向包括：

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  开发非清髓性预处理方案

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  优化体内靶向递送系统（如AAV载体）

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  扩大中低收入国家的治疗可及性

结论

基因编辑技术（尤其CRISPR/Cas9和碱基编辑）正推动SCD治疗从症状管理向根治性疗法转变。尽管仍需解决安全性、可及性问题，但靶向HbF诱导和HBB修正的策略已展现出临床转化潜力，为全球数百万患者带来治愈希望。