肠道共生菌Faecalibacterium hominis通过抑制吲哚-AhR信号通路改善自闭症谱系障碍（ASD）核心症状的机制研究

本研究揭示了肠道共生菌Faecalibacterium hominis 4P-15通过调控吲哚代谢物（如IPA、IAA）及其下游AhR（aryl hydrocarbon receptor）信号通路，显著改善BTBR小鼠的自闭症谱系障碍（ASD）核心行为（社交缺陷和刻板行为）。该研究首次阐明微生物-肠-脑轴中吲哚-AhR-谷氨酸/GABA通路的调控机制，为ASD的益生菌干预和靶向治疗提供新策略。

　　

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种以社交沟通障碍和刻板行为为核心的神经发育性疾病，其发病机制与肠道菌群-脑轴（microbiota-gut-brain axis）失调密切相关。近年研究发现，ASD患者肠道中Faecalibacterium属细菌丰度显著降低，但其作用机制尚未明确。本研究从健康儿童粪便中分离出一株新型菌株Faecalibacterium hominis 4P-15（4P-15），并利用BTBR小鼠（经典ASD模型）揭示其通过调控吲哚-AhR通路改善ASD核心症状的机制。

Faecalibacterium hominis 4P-15的分离与鉴定

通过16S rRNA测序分析多个ASD队列数据，发现Faecalibacterium在ASD患者肠道中普遍减少。研究团队从健康儿童粪便中分离出183株细菌，包括6株Faecalibacterium（2株F. prausnitzii和4株新物种F. hominis）。其中，4P-15因其独特的基因组特征（含96.56%相似度的抗炎蛋白基因）被选为研究对象。

4P-15改善ASD核心行为

在BTBR小鼠中，连续4周口服4P-15显著减少了过度理毛行为（刻板行为指标），并恢复了三室社交测试中的社交偏好（社交能力提升50%），但对焦虑和抑郁行为无显著影响。值得注意的是，粪便中F. hominis丰度与刻板行为呈负相关，证实其行为改善作用具有菌株特异性。

机制探索：从肠道代谢物到脑内信号通路

肠道吲哚代谢重编程

BTBR小鼠肠道中吲哚及其衍生物（IPA、IAA、ILA、IAId）水平异常升高，而4P-15干预选择性地降低吲哚、IPA和IAA浓度。进一步实验发现，4P-15本身不代谢吲哚，但能显著抑制潜在产吲哚菌Peptococcus的丰度（降低35%），提示其通过生态位竞争调控菌群代谢。

脑内AhR信号通路调控

4P-15使BTBR小鼠脑内IPA水平下降40%，并显著上调AhR下游靶基因：

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  谷氨酸转运体Slc1a2（EAAT2）表达增加2.1倍

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  GABA受体亚基Gabra1/Gabrb2表达提升1.8倍

  相关性分析显示，脑内IPA浓度与Slc1a2表达呈强负相关（R²=0.72），证实IPA通过AhR抑制谷氨酸清除能力，导致兴奋/抑制（E/I）失衡。

讨论与展望

该研究首次揭示Faecalibacterium通过"肠道菌群-吲哚代谢-脑AhR通路"轴改善ASD的完整机制。相较于此前报道的Bacteroides uniformis（通过氨基酸代谢调控谷氨酸合成），4P-15提供了靶向微生物-神经递质通路的新策略。值得注意的是，吲哚衍生物在ASD中可能呈现"浓度依赖性双刃剑效应"——生理浓度具有神经保护作用，而病理累积则加剧E/I失衡。

未来研究需解决以下问题：

1. 1.

   4P-15对雌性ASD模型的疗效是否存在性别差异

2. 2.

   除AhR外，吲哚是否通过血清素受体或TrK通路影响神经可塑性

3. 3.

   联合使用4P-15与现有ASD干预手段（如益生元）的协同效应

这项研究为开发基于Faecalibacterium的ASD精准疗法奠定理论基础，同时提示监测粪便吲哚代谢物可作为疗效预测的生物标志物。