自闭症谱系障碍中蓝斑核去甲肾上腺素系统调控异常导致听觉信息选择性增强的瞳孔测量与脑电联合研究

本研究通过瞳孔测量(BPS/SEPR)与脑电图(MMN-amp)技术，揭示了自闭症个体蓝斑核-去甲肾上腺素(LC-NE)系统持续激活增强的神经机制。研究发现LC-NE紧张性上调会增强对非显著听觉刺激的选择性反应，为解释自闭症感觉过敏现象提供了新的神经生物学依据。该成果发表于《Molecular Autism》，对理解神经多样性感觉处理异常具有重要理论价值。

　　

在神经多样性的世界里，自闭症个体的感官体验往往与众不同——他们可能对细微的声音异常敏感，或是被常人忽略的环境刺激所困扰。这种独特的感觉处理方式背后隐藏着怎样的神经机制？来自欧洲多国研究团队的最新研究将目光投向了大脑中一个神秘的蓝色小点——蓝斑核(locus coeruleus, LC)，这个通过释放去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)调控全脑状态的关键核团。

传统理论认为，自闭症的感觉异常可能源于预测编码失衡，但具体神经机制尚不明确。LC-NE系统作为调节神经元增益(neuronal gain)的重要通路，其紧张性(tonic)和相位性(phasic)活动模式如何影响自闭症的感觉处理过程？这正是Nico Bast领衔的国际团队在《Molecular Autism》发表的研究试图解答的核心问题。

研究人员创新性地结合了瞳孔测量(pupillometry)和脑电图(EEG)技术，对139名自闭症和98名非自闭症个体进行了被动听觉oddball范式实验。通过基线瞳孔大小(BPS)评估LC-NE紧张性活动，刺激诱发瞳孔反应(SEPR)反映相位性活动，同时记录失匹配负波(MMN)振幅作为早期感觉选择性的脑电指标。研究采用线性混合模型和贝叶斯分析方法，系统考察了这些指标在任务进程中的动态变化及其组间差异。

研究结果显示，自闭症个体表现出独特的LC-NE系统激活模式：他们的BPS在任务初期上升更快，后期下降更陡，表明存在明显的LC-NE紧张性上调。这种上调与更负的MMN振幅相关，提示其对所有听觉刺激(包括非显著的常规音)的早期变化检测增强。更重要的是，自闭症组表现出对常规音更强的SEPR反应，且BPS与SEPR的正相关关系为其独有特征。这些发现共同指向一个核心机制——LC-NE紧张性上调通过增强神经元增益，导致自闭症个体对非显著听觉信息的过度反应。

在技术方法方面，研究团队开发了创新的数据处理流程：通过将短时程试验串联为4-4.8秒的epochs，并应用线性时不变(LTI)滤波技术分离重叠的瞳孔反应信号；采用独立数据集推导的典型瞳孔反应函数(CPF)进行信号校正；EEG数据经过ICA去噪和FIR滤波处理，以Fz电极50-350ms间的平均负峰作为MMN振幅指标。样本来自EU-AIMS LEAP多中心研究的两个站点，包含基线期和12-24个月随访数据。

【基线瞳孔大小(BPS)的组间差异】分析显示，自闭症组整体BPS更高(β=0.29)，这种差异在年轻和注意力较差的个体中尤为明显。年龄与BPS呈负相关(β=-0.38)，而注视中心偏离度(数据质量指标)与BPS正相关(β=0.18)。

【BPS、SEPR与MMN振幅的关联】全样本分析发现，较高BPS与更负的MMN振幅相关(标准音r=-0.18，oddballs r≈-0.20)，表明LC-NE紧张性活动增强会普遍提高早期变化检测。更负的标准音MMN振幅又关联更强的标准音SEPR反应(r=-0.20)，形成感觉处理的级联效应。

【自闭症特异性关联】仅在自闭症组观察到BPS与标准音SEPR的正相关(β=0.25 vs 非自闭症β=0.02)。控制MMN影响后，自闭症组仍显示更强的标准音SEPR反应(Δβ=0.27)，证实其对非显著刺激的选择性增强。

【任务进程中的动态变化】自闭症组的BPS呈现更陡的倒U型变化：初期上升幅度更大(700 vs 1 trial:Δβ=0.25 vs 0.14)，后期下降更快(1400 vs 700 trial:Δβ=-0.21 vs -0.16)。贝叶斯后验估计支持这种组别特异性变化模式。

讨论部分强调，这些发现为理解自闭症感觉异常提供了新的神经机制解释。LC-NE紧张性上调通过增强神经元增益，削弱了对非显著信息的抑制，导致感觉系统对常规环境刺激的过度反应。这与预测编码框架中"精确权重增加"的理论相呼应——NE释放增加可能放大了对感觉输入可靠性的估计，从而产生夸大的预测误差。研究创新性地将瞳孔测量指标与脑电活动关联，为无创评估LC-NE功能提供了新思路。

该研究的临床意义在于，LC-NE系统可能成为干预自闭症感觉症状的新靶点。未来研究可通过药理或行为手段调节LC-NE活性，验证其对感觉处理的调控作用。此外，发现的年龄相关效应提示，青少年期可能是干预的关键窗口。研究采用的跨模态神经生理学方法，也为其他神经发育障碍的研究提供了范式参考。