综述：靶向cGAS-STING与铁死亡相互作用的纳米医学在癌症治疗中的应用

这篇综述系统阐述了cGAS-STING通路与铁死亡（ferroptosis）的交互机制在肿瘤治疗中的突破性进展，重点探讨了纳米药物如何通过精准调控这一双重靶点（如GPX4/SLC7A11抑制、Mn2+/Fe2+介导的STING激活）重塑肿瘤免疫微环境（TME），为克服耐药性和增强免疫治疗（如PD-1/CTLA-4联合）提供新范式。

　　

cGAS-STING信号通路：先天免疫的守门人

作为细胞质DNA感受器，cGAS-STING通路通过识别病原体或肿瘤释放的双链DNA（dsDNA）触发级联反应。cGAS催化生成第二信使2',3'-cGAMP，激活STING蛋白并招募TBK1/IKK，进而磷酸化IRF3和NF-κB，诱导I型干扰素（IFN-β）和促炎因子（TNF-α/IL-6）的产生。在肿瘤中，该通路常因表观遗传沉默（如DNA甲基化、组蛋白修饰）或代谢重编程（如葡萄糖/丝氨酸代谢异常）而失活，导致免疫逃逸。

铁死亡：铁依赖的细胞死亡新范式

铁死亡以铁离子依赖的脂质过氧化（LPO）为特征，核心机制涉及GPX4抗氧化系统崩溃和游离铁蓄积。ACSL4/LPCAT3介导的多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）氧化是关键驱动力，而FSP1-CoQH₂、GCH1-BH₄等替代防御通路可抵抗铁死亡。肿瘤细胞因高代谢需求和氧化应激更易发生铁死亡，这为靶向耐药肿瘤提供了新思路。

双向交互：cGAS-STING与铁死亡的致命共舞

激活cGAS-STING诱导铁死亡

线粒体DNA（mtDNA）应激或溶酶体蛋白酶CTSB释放可触发cGAS-STING通路，通过自噬依赖的GPX4降解或MFN1/2介导的线粒体融合促进铁死亡。例如，抗病毒药物Zalcitabine通过破坏mtDNA激活STING，导致胰腺癌细胞发生铁死亡；PSTK抑制剂在急性髓系白血病（AML）中通过STING依赖的NCOA4铁蛋白自噬（ferritophagy）加剧铁蓄积和氧化危机。

铁死亡反馈激活cGAS-STING

放疗联合BIBR1532在非小细胞肺癌（NSCLC）中通过铁死亡释放的mtDNA和dsDNA激活cGAS-STING，促进DC成熟和CD8⁺ T细胞浸润。肝细胞TAK1缺失引发的铁死亡通过氧化DNA损伤激活巨噬细胞STING信号，驱动炎症和肝肿瘤发生。

纳米医学的精准狙击

单通路靶向策略

锰基纳米酶（Mn(III)-SS NEs）通过消耗GSH和生成·OH诱发铁死亡，同时释放Mn²⁺激活STING，形成“铁死亡-免疫循环”抑制乳腺癌转移；双金属纳米平台ZCUNH在骨肉瘤中通过Cu²⁺/Zn²⁺协同破坏氧化还原平衡，并利用HA靶向递送siNFS1增强铁死亡敏感性。

双通路协同激活

聚乙二醇化锰锌铁氧体纳米晶（PMZFNs）在前列腺癌中通过植入微磁体实现肿瘤靶向，同步诱导铁死亡和STING介导的IFN-β分泌；干扰素γ/锰基层状双氢氧化物（IFN-γ/uMn-LDHs）通过下调SLC7A11和Mn²⁺释放，建立“闭环”治疗抑制原发和远端肿瘤。银钼酸盐纳米粒（AMO）则创新性地同时诱发焦亡（pyroptosis）和铁死亡，并通过STING激活增强抗肿瘤免疫。

挑战与未来方向

尽管纳米药物在时空控制药物释放和降低毒性方面优势显著，但仍面临关键问题：金属离子（如Mn²⁺）的长期生物安全性、肿瘤异质性导致的疗效差异，以及如何通过“逻辑门”纳米系统动态平衡铁死亡与免疫激活。未来需结合多组学分析和类器官模型，开发可预测疗效的生物标志物（如STING/GPX4表达比），推动个性化治疗。