靶向m6A识别域的选择性YTHDF1抑制剂SKLB-Y13的发现及其在乳腺癌治疗中的应用

为解决YTHDF1（YTH domain-containing family protein 1）在乳腺癌（BC）中过度表达导致的m6A依赖性致癌难题，研究人员通过结构优化开发了首个选择性靶向YTHDF1的小分子抑制剂SKLB-Y13（IC50=0.76 μM）。该化合物通过特异性结合Tyr397/Trp470残基阻断YTHDF1-mRNA相互作用，显著抑制乳腺癌增殖并诱导凋亡，化学蛋白质组学证实其高靶标特异性，为m6A相关精准治疗提供新工具。

　　

这项突破性研究揭示了YTH结构域家族蛋白1（YTHDF1）作为关键m⁶A阅读器，通过识别N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰的mRNA促进蛋白质合成，其异常表达与乳腺癌进展密切相关。针对现有YTHDF抑制剂选择性差、效力有限的困境，研究者基于4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶骨架优化，成功开发出首创性小分子探针SKLB-Y13。该化合物像精准的"分子钥匙"般插入YTHDF1特异的m⁶A结合口袋（IC₅₀达亚微摩尔级），通过独占性结合Tyr397/Trp470这对"分子指纹"残基，选择性破坏YTHDF1与PRPF6 mRNA的相互作用。在乳腺癌模型中，SKLB-Y13展现出令人振奋的双重效应：既像"翻译刹车"般抑制致癌蛋白PRPF6的合成，又激活细胞凋亡程序。化学蛋白质组学图谱证实其如同"狙击手"般的靶向精度，而优异的药代动力学特性则为其转化为临床候选药物铺平道路。这项研究不仅为解密m⁶A依赖性肿瘤发生提供了"化学探针"，更开辟了针对YTHDF1过表达乳腺癌的精准治疗新途径。